1例携带CYP2C19功能缺失等位基因的急性脑梗死合并痛风发作患者的药学监护

王艳，朱少惠，周敏华，蒋德旗，王振兴（. 广东省中西医结合医院药学部，广东 佛山 5800；. 玉林师范学院生物与制药学院，广西 玉林 537000，3. 深圳市罗湖区人民医院药学部，广东 深圳 58000）

急性脑梗死（又称急性缺血性脑卒中）是各种原因引起的脑部血液供应障碍，使局部脑组织发生不可逆性损害，导致脑组织缺血、缺氧性坏死[1]。痛风是由于嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍所致的一组临床症状侯群，多以高尿酸血症为主要特征，表现为反复发作的关节炎、痛风石形成和关节畸形等[2]。对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的急性脑梗死患者治疗期间急性痛风性关节炎发作的案例，临床上并不常见。本研究旨在报道临床药师参与该类病例的药学监护，探讨临床药师在卒中合并痛风患者的药物治疗中如何发挥作用。

1 病例摘要

患者，男，54岁，体质指数23.67，因“头晕、走路不稳伴视物双影21 h”于2020年12月25日入院。患者自诉入院前21 h走路过程中突然出现头晕，伴走路不稳、视物双影，呈左、右重影，单眼视物无双影，呕吐7～8次，呈非喷射性呕吐，呕吐物为胃内容物。既往有高血压病史6年，日常口服缬沙坦胶囊80 mg qd治疗，血压控制不详；有痛风发作病史。入院查体：T 37.3℃，P 99次·min－1，R 16次·min－1，血压210/146 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；神志清楚，言语清晰，右眼内收不能，左眼外展时有水平眼震，双眼上视垂直眼震。双侧额纹对称，左侧鼻唇沟稍浅，双侧软腭抬举对称有力，伸舌稍偏左；Babinski征：左侧阳性，右侧阳性，余病理征阴性，脑膜刺激征阴性。双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准。NIHSS评分为3分。头颅CT示：脑白质脱髓鞘病灶，双侧基底节区可疑低密度灶，脑梗死可能。入院诊断：①急性脑梗死；②高血压病3级 极高危；③痛风。

2 临床诊治过程

入院当日予以盐酸乌拉地尔注射液100 mg注入输液泵，持续微量泵泵入（从1 mL·h－1的速度开始，根据血压情况调整输注速度）；此外，给予缬沙坦胶囊80 mg qd降压、硫酸氢氯吡格雷片300 mg qd和阿司匹林肠溶片100 mg qd抗血小板、注射用兰索拉唑30 mg bid护胃、阿托伐他汀钙片40 mg qn降脂和丁苯酞氯化钠注射液100 mL bid改善侧支循环等治疗。

入院第2日患者血压维持在175～185/110～125 mmHg↑，考虑血压有所下降，停用乌拉地尔注射液、缬沙坦胶囊，改用缬沙坦氨氯地平片85 mg qd；血尿酸为510 μmol·L－1↑，予碳酸氢钠片0.5 g tid促进尿酸排泄；此外，硫酸氢氯吡格雷片剂量调整为75 mg qd治疗。入院第3日，患者头晕、走路不稳、视物双影症状较前好转，血压175～190/110～125 mmHg↑，心率95～110次·min－1↑，予以加用琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg qd控制血压及降心率。入院第7日，患者血压148/115 mmHg↑，血尿酸为436 μmol·L－1↑，无头晕症状，视物双影症状较前好转，左膝关节肿胀，髌周压痛，局部肤温高；阿司匹林PTGS1基因型检测为AA型、氯吡格雷CYP2C19*2基因型为GG型、CYP2C19*3基因型为GA型，停用注射用兰索拉唑，给予双氯芬酸二乙胺乳胶剂外搽治疗。入院第11日，患者视物双影症较前明显好转，左膝关节疼痛感较前好转，血压160/118 mmHg↑，目前血压控制不达标，停用缬沙坦氨氯地平片，改用培哚普利氨氯地平片15 mg qd。入院第14日，血压144/95 mmHg↑，血尿酸为283 μmol·L－1，患者一般情况好转，轻微视物双影症状，轻微左膝关节疼痛感，予以出院。出院带药共7 d：阿司匹林肠溶片100 mg qd，硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd，阿托伐他汀钙片20 mg qd，培哚普利氨氯地平片15 mg qd，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg qd，丁苯酞软胶囊0.2 g tid。出院1周后停用阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片，改用吲哚布芬片0.2 g bid用于二级预防。

3 药物治疗分析和药学监护

3.1 抗血小板治疗方案制订及调整

患者入院后给予阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片双重抗血小板治疗，住院第7日患者出现痛风性关节炎发作，基因检测提示CYP2C19*3为GA型，属于中间代谢型。因此，该患者继续使用阿司匹林肠溶片可能导致痛风加剧，使用硫酸氢氯吡格雷片可能导致抗血小板治疗欠佳。针对该患者选用抗血小板药物存在矛盾点问题，临床药师给出合理用药建议，协助临床调整药物治疗方案。

3.1.1 痛风性关节炎的发生原因 痛风发作常见的诱因包括受寒、劳累、饮酒、高嘌呤饮食、外伤、手术、感染及药物等。综合患者病情及用药情况，该患者住院期间急性痛风性关节炎发作可能与阿司匹林肠溶片和注射用兰索拉唑的使用有关。

阿司匹对尿酸代谢影响具有剂量特异性，小剂量阿司匹林（＜325 mg·d－1）可抑制肾小管排泄尿酸，导致尿酸升高，诱发痛风；然而大剂量阿司匹林（≥325 mg·d－1）可明显抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸的排泄[3-4]。该患者住院期间服用小剂量阿司匹林肠溶片100 mg·d－1抗血小板治疗，因此不能排除使用阿司匹林肠溶片诱发痛风的可能。

近年来，国内外均有研究证实：质子泵抑制剂可引起痛风发作，尤其是有痛风病史的患者[5-7]，因为肾脏中存在H＋-K＋-ATP酶，其对酸碱和电解质失调有高度调节作用[8]。质子泵抑制剂（包括兰索拉唑）同样会对肾脏部位的H＋-K＋-ATP酶产生抑制作用，从而导致肾脏酸碱调节失衡，进而引起尿酸排泄障碍，诱发痛风急性发作。患者既往有痛风病史，且CYP2C19*3为GA型，属于中间代谢型；而兰索拉唑主要经该酶代谢，相比于正常人群的强代谢而言，中间代谢型患者所吸收利用的兰索拉唑总量大于强代谢者，故其影响肾脏尿酸排泄障碍更强，更易诱发痛风发作。结合上述分析，该患者住院期间急性痛风性关节炎发作是可能由阿司匹林肠溶片和注射用兰索拉唑两种因素共同诱发的。

3.1.2 痛风与抗血小板药物选择的平衡 Zhang等[3]研究和《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识（2013年）》[9]均认为：小剂量阿司匹林尽管会升高尿酸，但作为心血管疾病的防治手段仍不建议停用。结合患者目前处于脑梗死急性期的病情，临床药师建议可继续使用阿司匹林抗血小板治疗，但需密切监测患者血尿酸水平；此外，考虑患者目前临床症状明显好转，一直正常进食且无胃部不适，建议停用注射用兰索拉唑，并给予双氯芬酸二乙胺乳胶剂外用止痛处理，如有出现胃部不适可选用受CYP2C19代谢酶影响较小的药物（如雷贝拉唑、泮托拉唑）或H2受体拮抗剂护胃。医师予以采纳：停用注射用兰索拉唑，继续使用阿司匹林肠溶片并予以双氯芬酸二乙乳胶剂治疗。

对于CYP2C19基因型检测为中间代谢型，能否继续使用硫酸氢氯吡格雷片，临床药师查阅大量的指南和文献。其中有文献对《氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读》[10]中提到：对于急性冠脉综合征患者CYP2C19基因型检测为中间代谢型患者，可增加氯吡格雷的剂量，但此建议暂不支持用于其他场合的指导。此外，也有研究证实：对于CYP2C19中间代谢型的轻型卒中患者，增加氯吡格雷剂量至150 mg·d－1并不能明显改善缺血性卒中患者的神经功能及降低血管事件再发生的风险[11]。因此，结合目前的指南和最新研究，针对该患者增加氯吡格雷剂量并不能增强药物的疗效。

研究表明对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型卒中患者，采用替格瑞洛治疗的血小板聚集抑制率水平明显高于氯吡格雷[12-13]。结合患者的实际情况，临床药师建议：可停用硫酸氢氯吡格雷片，改用替格瑞洛片90 mg bid联合阿司匹林肠溶片100 mg qd抗血小板治疗维持至21 d，之后再长期单独使用一种抗血小板药物进行二级预防。临床医师考虑替格瑞洛用于急性脑梗死治疗属于超说明书适应证用药，未采纳药师建议。

根据2019年《中国脑血管病临床管理指南（节选版）——缺血性脑血管病临床管理》[14]：在不具备阿司匹林或氯吡格雷治疗条件时，西洛他唑可用于急性脑梗死患者，作为阿司匹林的替代物；对于阿司匹林不耐受及高出血风险的急性脑梗死患者，使用吲哚布芬是可行的。结合患者实际情况，药师建议临床在该患者双抗治疗疗程达21 d后，长期单独使用一种抗血小板药物进行二级预防时，选用西洛他唑或吲哚布芬更为合适，这样可以避免使用阿司匹林诱发痛风的同时又可避免使用硫酸氢氯吡格雷片导致血小板抑制率不足。随访患者3月，患者坚持服用吲哚布芬0.2 g bid，无其他出血、痛风等不良反应，无卒中复发情况。

3.2 药学监护

患者在使用双重抗血小板药物治疗期间，需密切关注是否出现皮肤瘀斑、牙龈出血、血尿、黑便以及有无胃部不适等，定期复查血小板、肝肾功能和血尿酸等，避免出现抗血小板药物相关性出血或胃肠道损伤等不良反应。

3.3 出院教育

患者出院时，临床药师主要对患者进行用药及饮食生活方面的指导：

①用药依从性：阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片每日应坚持服用，且应在相对固定的时间服用，阿司匹林肠溶片应在餐前服用；

②有效性和安全性评估：1周后复查血栓弹力图评估抗血小板药物的疗效；同时必须密切关注是否有牙龈出血、皮下瘀斑、黑便等出血症状及关节疼痛加剧症状；

③药物相互作用：硫酸氢氯吡格雷主要经CYP2C19代谢酶进行代谢，应避免联合使用存在相互作用的药物，建议使用其他药物时应咨询医师，并告知医师自己CYP2C19*3为GA型，为中间代谢型；

④生活饮食：定期监测血压，应低盐低脂低嘌呤饮食，多食新鲜蔬菜，多饮温开水，避免过度劳累，保持乐观心情。

4 小结

对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的急性脑梗死合并痛风的患者，在抗血小板药物治疗方面需要平衡药物疗效和痛风发作两者之间的关系。目前，对于这方面的病例报道较为罕见，也是临床上处理较为棘手的问题。临床药师结合该患者的病情及用药情况，在保证抗栓药物疗效的前提下，同时避免痛风再次发作的风险，为临床提供专业的个体化用药建议和出院教育。虽然临床医师仅采纳了药师的部分建议，但本药学监护可为今后类似病例的治疗提供依据，同时提高了药物治疗的有效性和安全性。