丙泊酚药理作用的研究进展

胜海峰，纪玉龙，刘海云，侯本超（. 山东省成武县人民医院麻醉科，山东 菏泽 27200；2. 南昌大学第一附属医院麻醉科，南昌 0006；. 南昌大学附属肿瘤医院，南昌 0029；. 江西中医药大学，南昌 000）

丙泊酚（propofol）是一种新型的快速、短效静脉注射麻醉药，广泛用于临床麻醉的诱导和维持重症患者的镇静等。近年来不少学者发现，丙泊酚除了有麻醉效应外，在镇痛、抗炎、抗氧化方面也有一定的作用，此外，免疫调节、神经保护、抗血小板聚集、止呕、保护心肌细胞、抑制癌细胞、抗癫痫、舒张平滑肌等临床效应也逐渐被报道，但其具体的药理机制仍不清楚，需要进一步探索。现对目前国内外相关文献中丙泊酚的药理作用进行综述。

1 麻醉镇静作用

丙泊酚在麻醉的各个领域均有广泛的应用，尤其是与其他麻醉药联合使用可起到不同的麻醉效果[1-3]，而且对一些疾病的不良反应或并发症有一定的改善作用。Yıldırım等[4]通过探讨以丙泊酚为基础的麻醉相关并发症的发生率以及与儿童放疗并发症相关的因素，结果发现非阿片类佐剂与丙泊酚联合使用不仅可以实现均衡麻醉还可减少可能遇到的并发症。夏江燕等[5]发现在无痛胃镜检查中丙泊酚复合阿片类药物可以减轻丙泊酚单用引起的不良反应，减少丙泊酚的剂量，并缩短呼唤睁开眼睛的时间。有研究表明丙泊酚联合脱氮可以减少丙泊酚剂量，降低对呼吸系统和心血管系统的抑制作用，此外，还可减少体内运动，缩短唤醒时间，提高唤醒质量[6]，表明丙泊酚联合用药的麻醉效果比单用药效果更佳。还有研究表明[7]，丙泊酚的麻醉深度与谷氨酸的变化有关，谷氨酸在中枢神经的不同部位的含量有所不同，但其对丙泊酚麻醉的影响程度尚不清楚。

丙泊酚具有镇静作用，与多种药物联合的镇静作用效果更佳。黄昌林等[8]研究显示丙泊酚可以达到深度镇静的目的，少量使用雷米芬太尼与丙泊酚可以产生协同作用，能更有效地抑制应激反应，并保持血液动力学的稳定性。另外，持续静脉输注丙泊酚复合雷米芬太尼，易于维持循环稳定且恢复快。Elbakry等[9]评估清醒开颅手术中丙泊酚-右美托咪定与丙泊酚-瑞芬太尼有意识镇静的效果，发现两种联用方案均有效，表明丙泊酚联合用药在清醒开颅手术中有较好的镇静作用。Van等[10]研究发现丙泊酚在无气管插管对食管和胃的内镜黏膜下剥离术（ESD）中的应用是安全的，麻醉相关并发症发生率低，住院时间短，镇静效果好。李重颐等[11]发现丙泊酚麻醉镇静剂应用于感染性休克的患者，有增加容量反应性的趋势，会减少静脉回流，给血流动力学带来一定的影响，但对心肌收缩力不影响或影响不大。

2 镇痛作用

丙泊酚可改善术后镇痛效果，降低恶心呕吐的发生率[12]，但对呼吸和心血管有一定的抑制作用。有研究表明，亚睡眠剂量丙泊酚与其他阿片类药物合用具有明显的镇痛效果[13-14]。Qiu等[15]通过在福尔马林诱导的大鼠炎症性疼痛模型中先发性给药，研究了丙泊酚的镇痛作用及其潜在的分子和细胞机制，结果发现丙泊酚可通过调节脊髓背角神经元含GluN2B的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）途径对炎性疼痛产生预防性镇痛作用。傅洪等[16]发现利多卡因与丙泊酚混用可以降低丙泊酚的pH值及其水相浓度，从而缓解丙泊酚的注射痛。黄芳等[17]观察丙泊酚、依托咪酯联合地佐辛在无痛人流术中的镇痛效果，发现小剂量地佐辛诱导后联合应用丙泊酚和依托咪酯镇痛效果良好，对无痛人流患者的呼吸、循环系统有轻微的抑制作用，是一种安全有效的镇痛方法。更有研究表明，丙泊酚的镇痛作用与低氧诱导因子和炎性体在复杂区域性疼痛综合征中的抑制作用有关[18]。综上所述，丙泊酚具有一定的镇痛作用，而且与其他药物联用效果更佳。然而，其对呼吸与心血管方面具有一定的影响，可能会引起呼吸及心血管方面的疾病，因此，临床用药时有待商榷。

3 抗炎、抗氧化作用

超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是氧化应激反应中的一种酶，其含量反映了人体的抗氧化能力，它可以有效去除氧自由基并中和氧化产物，减少氧化应激损伤，从而保护机体[19-21]。Wu等[22]通过评估丙泊酚对热应激诱导的氧化应激损伤的保护作用及其可能的作用机制，发现丙泊酚能通过上调锰超氧化物歧化酶（MnSOD）的表达来保护热应激损伤的细胞，有效减少氧化应激对细胞的直接或间接损害，但具体的抗氧化作用机制还有待进一步的研究。杨明等[23]发现丙泊酚能减少过氧化氢（H2O2）诱导的氧化应激损伤原代视网膜细胞的产生，其作用机制可能是丙泊酚可以增加抗氧化酶SOD活性，抑制核因子κB（NF-κB）激活和炎症因子产生，从而降低氧化应激损伤细胞。临床上已证实丙泊酚能抑制氧自由基的产生或拮抗其氧化效应，并且对缺血再灌注损伤具有预防或治疗作用[24-25]，此外，它还可以调节巨噬细胞，抑制人体的炎症反应[26]。李喆等[27]的实验表明丙泊酚预处理可通过减少氧自由基的损伤来保护肢体缺血再灌注。以上结果表明，丙泊酚可作为SOD的激活剂，增强SOD对氧自由基以及氧化产物的清除能力，从而有效减少氧化应激反应，达到保护机体的作用。Kochiyama等[28]探讨了丙泊酚对人极化巨噬细胞产生炎性细胞因子的影响，结果发现丙泊酚通过抑制γ-氨基丁酸A型受体（GABAA）和核因子E-2-相关因子2（Nrf2）介导的信号转导途径的白细胞介素（IL）-1β和IL-6的表达来防止人M1巨噬细胞极化期间的炎症反应，表明丙泊酚具有较好的抗炎作用。此外，丙泊酚在治疗浓度下对脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）诱导的巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6和一氧化氮（NO）的生物合成具有抑制作用，且这些作用体现在翻译前水平[29]。沈倩等[30]研究了丙泊酚麻醉对颅脑外伤患者氧化应激、神经功能及炎性细胞因子水平的影响后，发现脑外科手术可以刺激患者，导致IL-1β、IL-6和TNF-α的水平升高，而丙泊酚可以有效抑制术后应激反应并降低炎症细胞因子水平，有助于颅脑外伤患者手术的正常进行并有效地减轻了术中出现的并发症。

4 免疫调节作用

不同麻醉方式及麻醉药品的使用均可减少肿瘤患者手术引起的应激反应，且麻醉药品本身可影响患者的免疫功能，尤其是淋巴细胞的免疫功能[31]。王志刚等[32]发现丙泊酚用于腹腔镜下宫颈癌根治患者围手术期的细胞免疫保护效果优于七氟烷，表明丙泊酚在宫颈癌手术治疗中可提高机体免疫功能，从而减少免疫系统疾病。黄泽清等[33]研究结果提示硬膜外麻醉联合清醒镇静的丙泊酚靶控输注可以提高患者围手术期免疫功能。此外，其他研究表明，丙泊酚可以增加危重症患者血清中IL-1β、IL-6和黏附因子，减少中性粒细胞的肺浸润，降低急性呼吸窘迫综合征的发生率[34]。

5 神经保护作用

丙泊酚具有较好的脑保护作用。Yang等[35]证实丙泊酚可通过上调GABA中神经元中氯化钾共转运蛋白2（KCC2）的表达来发挥神经保护功能。另外，丙泊酚对神经功能的保护在体内多种研究模型中也得到了证实[36-37]。何亚等[38]发现丙泊酚作为诱导全身低温的全身麻醉药可以减轻海马神经元的自噬与凋亡现象，对神经元有更好的保护作用。Wang等[39]研究发现丙泊酚可在局灶性脑缺血/再灌注大鼠模型中诱导长期神经保护作用，并减少α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸亚型谷氨酸受体 2（AMPAR GluR2）的内在化。研究表明，PI3K/Akt通路参与多种神经保护作用[40-42]。此外，有研究证实，PI3K/Akt途径的激活可以调节雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性，激活或抑制自噬，在疾病中发挥重要作用[43]。胡洪凭等[44]探讨丙泊酚对脑外伤大鼠的神经保护作用与PI3K/Akt /mTOR信号通路之间的关系，发现丙泊酚可以激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，抑制神经细胞凋亡和自噬，对脑外伤大鼠具有脑保护作用。综上，丙泊酚在大鼠模型中显示神经保护作用，但是其临床神经保护作用研究较少，且作用机制尚不全面，作为临床中的神经保护药物还需进行大量研究。

6 其他

6.1 抗血小板聚集作用

丙泊酚能够明显抑制血小板的聚集，有效地降低血液高凝状态。王生超等[45]对烧伤大鼠应用丙泊酚静脉麻醉后，发现丙泊酚能够明显抑制血小板和内皮素的生成，降低血液高凝状态，降低血栓形成的风险，表明丙泊酚不仅能减轻大鼠烧伤的疼痛感，而且还能减少由烧伤引起的血流供应不足而导致大面积组织坏死的现象。刘敏等[46]发现在微循环中丙泊酚可以抑制血小板聚集，影响血液黏度。冯行云等[47]研究显示丙泊酚能够抑制血小板活化，预防血栓，改善重要脏器的微循环灌注。

6.2 止呕作用

迄今为止，大量的研究证明丙泊酚具有抗恶心呕吐的作用，无论在术中或术后都能明显降低恶心呕吐的发生率。钮昆等[48]综述了丙泊酚在术中及术后恶心呕吐的应用，发现丙泊酚抗恶心呕吐的效果好，且不良反应少。Kawano等[49]的研究证明在腹腔镜妇科手术中，丙泊酚和挥发性麻醉药的联合能有效降低术后恶心的发生率。总而言之，丙泊酚可缓解患者在术中引起的恶心呕吐症状，为手术的顺利进行提供帮助。

6.3 保护心肌细胞

丙泊酚能够保护心肌细胞，增强心功能。徐彦秋等[50]研究表明丙泊酚能够提高心肌细胞的恢复率，降低环路压力，改善心肌水肿，降低心肌酶的含量。刘飞君等[51]发现丙泊酚可以显著增强心肌肥厚大鼠离体心脏的心功能，减慢心率。此外，丙泊酚还可通过保护线粒体损伤，防止心肌缺氧，从而达到保护心肌细胞的作用。Zhu等[52]研究表明丙泊酚可通过抑制缺血/再灌注大鼠心脏中细胞质膜微囊蛋白-3（caveolin-3）的蛋白酶体降解来保护心脏，但作用机制尚不清楚。田首元等[53]研究结果表明丙泊酚可通过阻碍细胞凋亡来保护线粒体，并且抑制心肌细胞的凋亡，从而发挥心肌保护作用。

6.4 抑制癌细胞作用

丙泊酚在抑制癌细胞方面的研究可为今后临床癌症治疗提供新思路。刘英海等[54]研究结果显示丙泊酚可以通过调控组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）表达和下游p38/MAPK通路，抑制胃癌细胞（MGC-803）的侵袭、迁移和上皮间质转化过程，从而抑制癌细胞转移，为胃癌患者的生存提供了更大的可能性。Shen等[55]研究表明丙泊酚可通过调控HOST2/JAK2/STAT3信号通路抑制卵巢癌细胞增殖、迁移、侵袭，促进细胞凋亡，进而抑制卵巢癌的进展，此外，HOST2/JAK2/STAT3信号通路可作为丙泊酚抑制卵巢癌的一种分子作用机制。Wang等[56]研究证实丙泊酚对肿瘤血管生成具有抑制作用，这一结果为丙泊酚可能对肿瘤生长和转移产生负面影响的潜在机制提供了临床前证据。

6.5 抗癫痫作用

近年来研究发现丙泊酚具有十分明显的抗癫痫作用。彭贵鑫等[57]观察丙泊酚注射液对癫痫持续状态的临床疗效，发现其起效快、控制率高，患者意识恢复快，值得临床推广使用。赵春芬等[58]研究表明丙泊酚治疗癫痫持续状态疗效确切，可有效控制癫痫发作，缩短插管时间，提高患者的生活质量。孙涛等[59]关于丙泊酚治疗难治性癫痫持续状态疗效及安全性meta分析指出，丙泊酚能有效控制癫痫发作，但不能降低其死亡率。

总之，丙泊酚不仅被广泛应用于麻醉领域，在其他领域也有广泛的临床应用潜能。然而其在其他领域的临床治疗使用率低，以实验药理学研究为多，研究不够深入、未系统化。因此，未来对于丙泊酚在其他领域的药理作用应更进一步挖掘和证实，才能更好地指导临床用药，使其在临床上得到更加广泛的应用。