血清神经纤毛蛋白1在早期老年非小细胞肺癌患者中改变及临床价值

周金和 叶志青 (武汉市第六医院药剂科，湖北 武汉 430015)

肺癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一，以非小细胞肺癌最常见，其死亡率居于恶性肿瘤之首〔1〕。吸烟、环境污染和不良生活习惯使得我国肺癌发病率呈现逐年攀升的趋势〔1,2〕。肺癌的预后较差，其中缺乏早期筛查手段是导致多数患者难以早期确诊的主要原因之一〔3〕。老年人群健康体检意识较弱，加之肺癌在病程早期并无特殊临床症状，老年肺癌患者更难以在病程早期获得明确诊断。临床上，虽然胸部CT可有效发现早期病变，但这种有辐射损伤的检查方式难以在临床早筛中普及〔4〕。因而，通过血液学检测肿瘤标志物是肺癌早筛的可行方式之一〔5〕。神经纤毛蛋白(NRP)-1最早作为一种神经导向因子被发现，作为一种跨膜糖蛋白被证实参与肿瘤的发生和发展过程，其在肺癌临床诊断中的价值尚未得到充分研究〔6,7〕。本文分析NRP-1在非小细胞肺癌患者外周血中的表达改变，并分析其早期辅助诊断价值。

1 资料与方法

1.1研究对象 2017～2019年在武汉市第六医院接受诊疗的老年肺癌患者45例为观察组。纳入标准：患者经病理学检查明确诊断为非小细胞肺癌，临床分期为Ⅰ期、Ⅱ期；患者为初次诊断，保留有治疗前血液学标本；年龄≥60岁。排除标准：合并其他组织起源的恶性肿瘤；合并活动性感染；伴有严重肝肾功能障碍；已接受过肺癌相关治疗，包括放疗、化疗和生物制剂治疗等；临床资料缺失。另纳入老年健康体检者40例为对照组。两组年龄、性别比例、吸烟史和体重指数(BMI)无显著性差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料的比较

1.2检测方法 采集两组外周血5 ml，分离留取血清，采用酶联免疫吸附试验检测癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和NRP-1，检测采用商品化试剂盒(Santa Cruz，USA)。

1.3统计学方法 使用SPSS23.0软件进行t检验，χ2检验。诊断价值分析采用受试者工作特征(ROC)曲线，相关性分析采用Pearson检验。

2 结 果

2.1两组外周血肿瘤标志物的比较 观察组外周血CEA、CYFRA21-1和NRP-1水平均显著高于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 两组外周血肿瘤标志物水平比较

2.2肿瘤标志物诊断价值 NRP-1诊断敏感性，特异性，曲线下面积优于CYFRA21-1和CEA。见表3和图1。

表3 肿瘤标志物对老年早期NSCLC的诊断价值

2.3老年早期NSCLC患者NRP-1和CEA、CYFRA21-1的相关性 老年早期NSCLC患者外周血NRP-1和CEA及CYFRA21-1均呈现显著正相关关系。见图2。

图1 肿瘤标志物对老年早期NSCLC的诊断价值

图2 老年早期NSCLC患者NRP-1和CEA、CYFRA21-1的相关性

3 讨 论

老年肺癌与中青年肺癌的临床特点、病理生理特征之间存在较大的差异。临床上，肺癌多以咳嗽、痰中带血等为首发症状，部分患者以胸痛为主要表述，但老年患者胸痛比例明显低于中青年患者，这可能与老年患者痛觉感觉敏感度降低有关；吸烟的老年患者常合并慢性支气管炎或肺气肿等疾病，这些良性疾病也可能导致咳嗽、痰中带血等表现，常易误导患者导致延误诊疗〔8〕。在病理学特征上，老年鳞癌患者比例相对较高，且老年肺癌患者发生阻塞性肺癌的比例明显高于中青年肺癌患者，更容易发生支气管狭窄、肺部感染等并发症〔9,10〕。此外，老年肺癌患者误诊率显著高于中青年患者，多误诊为肺结核、肺脓肿等感染性疾病，老年患者较易罹患以上疾病及这些疾病与肺癌的临床表现有重叠之处是导致误诊的主要原因〔10,11〕。由此可见，老年肺癌患者具有一定自身特点，并使得诊断和治疗更为困难，更加突出早期诊断的难度和价值。

老年患者多存在健康体检意识差及就诊积极性不高等特点，多数患者难以在病程早期获得明确诊断，因此预后不良。肺癌的发生机制尚不十分明确，但肺组织血流丰富，肿瘤多进展迅速，极易发生血行转移〔12〕。肺癌细胞增殖过程中将释放血管内皮生长因子(VEGF)以促进肿瘤局部血管新生，而NRP-1是VEGF受体家族一员，参与肿瘤血管新生过程〔13～15〕。肺癌发生过程中，NRP-1除作为膜蛋白表达升高外，还可以可溶性蛋白形式释放至外周血，并达到可临床检测的水平〔16,17〕。

本研究显示，早期非小细胞肺癌患者外周血NPR-1即有显著性升高。同时，CEA和CYFRA21-1等肿瘤标志物同样在老年早期NSCLC患者外周血水平升高。CEA是一种最早在结肠癌和胚胎组织中发现的酸性糖蛋白，其在细胞中合成后可分泌至外周血；CEA发现早期被用于结直肠癌的辅助诊断，但随后的多项研究显示CEA可用于包括肺癌在内的多种上皮组织起源的恶性肿瘤辅助诊断〔18～20〕。CYFRA21-1是近年来被证实对NSCLC具有较高诊断价值的肿瘤标志物之一，其是细胞角蛋白片段，恶性肿瘤生长过程中破坏细胞使得大量细胞角蛋白片段释放至外周血〔19,21〕。本研究结果证实了NRP-1具有一定肺癌早期诊断价值。NRP-1和临床常用肿瘤标志物间存在良好的内部关联性，具有一定的可替代性特征。

NRP-1最早于1995年被首次发现，并正式获得命名，其分子量为120 kD，作为一种跨膜糖蛋白主要表达于神经纤维轴突之上〔22〕。早期研究认为NRP-1主要参与神经细胞轴突的生长、修复等病理生理过程，而随后的研究显示NRP-1还广泛参与免疫细胞间的信号转导、肿瘤细胞的增殖和转移及血管内皮细胞新生等重要病理生理过程〔23〕。研究显示NRP-1参与形成肿瘤相关微环境，并促进M2型巨噬细胞激活〔24〕。NRP-1参与多种恶性肿瘤的发生、发展，并对临床诊断、预后判断具有重要提示作用。目前发现NRP-1在乳腺癌、喉癌、胰腺癌、胃癌、食管癌等实体恶性肿瘤中表达升高〔6〕。值得提出的是，NRP-1不仅高表达于肿瘤实质细胞，在肿瘤血管内皮细胞中同样呈现高表达，并与VEGF等促血管新生因子间存在相互作用，对于恶性肿瘤的生长、转移发挥促进作用〔23〕。同时，也提示NRP-1可以通过直接促进肿瘤细胞恶性行为〔25〕及调控血管新生这两条相对独立又有内在联系的途径发挥对肿瘤进展的促进作用。研究显示，NRP-1在肿瘤患者中表达水平可以提示预后：临床研究显示NRP-1在乳腺癌组织中表达水平随着肿瘤的病理分级而不断增高；恶性黑色素瘤组织中高表达NRP-1，且其表达水平提示预后不良〔6,26〕。NRP-1是一种较具有代表性的新型肿瘤标志物，其在多种恶性肿瘤中呈现异常表达，提示其潜在的临床研究价值；NRP-1于肿瘤细胞内和血管内皮细胞中均高表达，也提示其在肿瘤发生、发展中作用的复杂性，具体机制仍未得到充分研究。在分子靶向治疗的迅速发展中，NRP-1有望成为未来抗肿瘤治疗的靶点之一。

本研究证实NRP-1对早期肺癌具有一定辅助诊断价值，并通过ROC曲线确定了最佳诊断截断值，同时证实NRP-1和常见肿瘤标志物间的相关性。但由于本研究属于单中心、小样本研究，检测采用商品化试剂盒，因此所得具体数值仍然需要更大规模的多中心、统一检测标准的研究以矫正。