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Molecular Cell | R-2HG通过靶向FTO/m6A/ PFKP/LDHB来抑制白血病细胞的有氧糖酵解

为适应肿瘤组织中复杂的微环境以及维持细胞快速生长的需要，肿瘤细胞必须改变代谢模式，即代谢重编程，其中最重要的就是有氧糖酵解。R-2羟基戊二酸(R-2HG)是异柠檬酸酸脱氢酶IDH突变体的代谢产物，曾被报道具有一定的抗肿瘤效果，然而其对肿瘤代谢的影响尚不清楚。美国希望之城国家医学中心的陈建军与苏瑞研究团队发现R-2HG可以通过靶向m6A修饰来抑制白血病细胞的有氧糖酵解，从而发挥抑癌作用(2021年1月11日在线发表, doi: 10.1016/j.molcel.2020.12.026)。在R-2HG敏感的白血病细胞中，R-2HG抑制了α酮戊二酸依赖的双加氧酶FTO的m6A去甲基化酶活性，增加了磷酸果糖激酶(phosphofructokinase platelet，PFKP)和乳酸脱氢酶B(lactate dehydrogenase B，LDHB)mRNA的m6A甲基化水平，导致PFKP和LDHB的mRNA降解和有氧糖酵解的抑制。该研究揭示了R-2HG和RNA修饰通过靶向肿瘤代谢抑制肿瘤发生发展的新机制，为靶向糖酵解的白血病治疗提供了新思路和临床指导意义。■推荐人：李珊珊

Nature | Genome Research | GigaScience: 动物性染色体演化的多样性

许多动植物物种通过一对性染色体决定性别，而性染色体在两性之间通常也显示出基因组组成和染色体形态的显著差异。例如人类的男性拥有一对XY染色体，女性则拥有一对XX染色体，其中Y染色体要比X染色体小很多，所含有的基因数目仅为50个左右，远远少于X染色体的1500个基因。这一生物界普遍存在的现象被称之为Y染色体的退化，主要是由于X和Y染色体之间的大部分区域无法进行同源重组，导致Y染色体不断积累的有害突变无法清除而导致。2021年1月6日，浙江大学生命科学研究院周琦教授以通讯作者或者共同通讯作者在、和上在线发表3篇文章，挑战了对动物性染色体形态和演化模式的一般看法。

单孔目哺乳动物鸭嘴兽的雄性具有5对XY染色体，在减数分裂过程中并不发生两两配对，而是发生染色体之间的头尾配对，并形成独特的链式结构。早在2008年发表的鸭嘴兽的基因组来源于雌性个体，通过传统的Sanger测序法完成，既没有Y染色体的序列，绝大多数序列也没有染色体的信息。华大基因与丹麦哥本哈根大学张国捷实验室、澳大利亚Adelaide大学Frank Grutzner实验室与周琦实验室形成国际合作团队，利用第三代长读长PacBio测序技术，以及染色体构象捕获Hi-C技术共同完成了高精度的雄性鸭嘴兽的基因组图谱。该研究结果发现鸭嘴兽的祖先很可能拥有由10条染色体组成的环状染色体复合体，并在获得性别决定基因以后，通过染色体的重组抑制形成了今天的链式结构(2021年1月6日在线发表，doi: 10.1038/ s41586-020-03039-0)。

周琦教授团队独立领导的另外两项工作，用类似的新的基因组测序技术解码了北京鸭(2021年1月6日在线发表，doi: 10.1093/gigascience/ giaa142)和澳洲鸸鹋(2021年1月6日在线发表，doi: 10.1101/gr.271569.120)的全基因组和性染色体序列。这两类广泛分布的家禽物种，也是研究性染色体演化的独特模型。与人类或者鸡等模式动物的性染色体相比较，澳洲鸸鹋的性染色体几乎就像一对常染色体，大小和基因数目差别不大，代表了性染色体演化的早期阶段。而北京鸭的性染色体退化程度也没有鸡或者人类的性染色体剧烈，代表了性染色体演化的中期阶段。所以研究这些不同的物种，标定了性染色体演化的不同时间点。研究发现在鸸鹋的性染色体有同源区段未发生大规模的基因丢失，但是染色体的三维构象发生了变化，提示染色体构象的改变有可能是性染色体最终发生大规模退化的前提。■推荐人：施鹏

PNAS | 发现控制生菜结球性状关键基因

蔬菜食用器官叶片结球是驯化选育而成的特有优良性状，但控制叶片结球的分子机制却不十分明确。华中农业大学匡汉晖课题组通过构建结球生菜与罗马生菜(不结球生菜)后代分离群体，成功利用正向遗传学方法鉴定了控制生菜结球的主效基因(2020年12月29日发表，doi: 10.1073/pnas. 2019698117)。研究发现在结球生菜中基因的第一个外显子存在CACTA-like 转座子的插入。CACTA-like 转座子更像是一个从头合成的启动子，

它不仅显著增强了基因的表达，还改变了基因的表达模式。进一步的分子生物学研究表明，LsKN1蛋白与不对称叶基因LsAS1启动子结合并抑制其表达是控制生菜结球的关键。一直以来叶球形成被认为是多基因控制的数量性状，而该研究成功确定了其主效控制基因，还揭示了一个不同寻常的基因上调表达调控的模式。研究结果不仅加深了人们对叶片分化及发育内在分子机制的认识，同时也为结球蔬菜品种选育奠定了科学基础。■推荐人：许勇

Science | 基于分子网络从iPSC衍生细胞中筛选治疗心脏瓣膜疾病的候选药物

利用人类诱导的多能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)和基因编辑技术的方法将有望通过直接筛选文库来评估人类疾病相关细胞中的基因网络校正。美国Gladstone心血管疾病研究所Deepak Srivastava研究团队通过靶向RNA-seq绘制了NOTCH1(N1)杂合性缺失iPSC和通过基因编辑修复该位点iPSC分化的内皮细胞异常基因网络，进而开发了一种机器学习方法，可在常见的主动脉瓣相关性心脏病诱导多能干细胞(iPSC)疾病模型中高效识别可广泛纠正失调的基因网络的小分子(2020年12月10日在线发表，doi: 10.1126/science.abd0724)。根据筛选出的最有效治疗候选小分子XCT790进行的基因网络校正可广泛应用于患者来源的散发钙化性主动脉瓣疾病内皮细胞，在小鼠模型体内的试验表明这种治疗方案足以预防和治疗NI依赖性主动脉瓣膜疾病。因此，确定人类疾病的驱动基因调控网络，绘制人类疾病中失调的基因调控网络图谱将有助于设计一种针对核心疾病机制的网络校正疗法。■推荐人：谢小冬

Cell | 人转录因子T-bet调控参与分枝杆菌免疫应答的先天和先天样适应性IFN-γ免疫

免疫相关单基因先天错误(monogenic inborn errors of immunity, IEI)在遗传上呈现异质性(至少16个基因和31个等位位点)，但生理表型相同，均为gamma干扰素(interferon gamma, IFN-γ)介导的免疫缺陷。分枝杆菌病的孟德尔易感性(Mendelian susceptibility to mycobacterial disease, MSMD)是先天遗传缺陷，对弱毒分枝杆菌如疫苗–卡介苗(Bacille Calmette-Guérin, BCG)或环境分枝杆菌(environmental mycobacteria, EM)选择性易感。分枝杆菌病与人体先天IFN-γ免疫应答缺陷有关。但是，一半的MSMD患者尚未找到具体的突变基因，MSMD患者IFN-γ产生缺陷的细胞基础也不清楚。寻找MSMD涉及的新基因和免疫细胞网络，有助于进一步解释MSMD的分子基础。2020年12月8日，美国洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova实验室报道了MSMD的一个新基因—(T-box protein 21, T-box, expressed in T cells, T-bet) (doi:10.1016/j.cell.2020.10.046)。这是一个c.466_ 471delGAGATGinsAGTTTA插入缺失变异(insertion and/or deletion, indel)的纯合子(homozygosity)。作者利用omni-ATAC-seq和CpG甲基化芯片发现T-bet通过改变染色质可及性(chromatin accessibility)和CpG甲基化调控IFNG基因的表达。单细胞转录组发现了T-bet缺陷的分枝杆菌病患者外周血中分枝杆菌应答的天然杀伤细胞(natural killer, NK)，恒定自然杀伤T细胞(invariant NKT, iNKT)，黏膜相关恒定T细胞(mucosal-associated invariant T, MAIT)，Vd2+gd T淋巴细胞，对分枝杆菌不应答的经典TH1淋巴细胞等的数量显著降低。痕量的这些细胞也产生异常微量的IFN-γ。其他淋巴细胞亚群发育正常，但是产生的IFN-γ水平也很低。例外的是CD8+ab T和非经典的CD4+ab TH1*淋巴细胞，当分枝杆菌抗原刺激时，这两类细胞产生的IFN-γ水平与正常人无异。人T-bet缺陷导致天然免疫细胞(NK)和类似天然的适应性免疫细胞(innate-like adaptive lymphocytes, 如iNKT、MAIT和Vd2+ gd T细胞)发育异常，并导致它们产生更少的IFN-γ。分枝杆菌特异性产生IFN-γ的适应性免疫细胞(如适应性CD8+ ab T细胞和CD4+ ab TH1*细胞)不能拯救该缺陷。作者同时发现T-bet缺陷患者的表型与T-bet缺失小鼠部分相同，但是在易感的细菌种类方面显著少于小鼠。人T-bet是针对分枝杆菌的先天免疫(NK细胞)和先天样适应性免疫(iNKT, MAIT和Vd2+gd T细胞)所必需，但对于分枝杆菌的经典、纯适应性免疫(CD4+TH1*和CD8+ab T细胞)是冗余的。■推荐人：谢建平

Nature Plants | 玉米75.5 Mb倒位的定向回复开启基因组模块化编辑时代

以CRISPR/Cas系统为基础的基因编辑工具的兴起和快速发展使得基因、表达和表观层面的精准调控成为可能，但是染色体层面的编辑最近才开始有相关报道。自然变异中的染色体重排(chromoso­mal rearrangements, CRs)是由染色体上的DNA双链断裂(double strand breaks, DSBs)诱发，由同源重组修复(homology-directed repair, HDR)或者非同源末端连接(nonhomologous end-joining, NHEJ)途径修复形成的，包含倒位(inversion)、易位(translocation)、重复(duplication)和删除(deletion)等多种变异类型。CRs的发生往往伴随着减数分裂中交换(crossover, CO)的抑制，也会对物种形成和适应性分化产生重要影响。因此，定向调控植物CRs可以快速实现有利性状的连锁以及固定或者有害连锁的断开，这对于新物种的快速驯化和已有作物理想性状的快速积累和固定具有重要意义。

最近美国科迪华(Corteva)公司科学家Sergei Svi­tashev博士通过玉米高质量泛基因组(Pan-genome)的组装发现了优良自交系PH1V5T中的一个75.5 Mb的臂间倒位(pericentric inversion)，并通过CRISPR/ Cas9介导的位于该倒位两侧的两个DSB，经由NHEJ途径定向回复了这一自然发生的倒位(2020年12月7日在线发表，doi: 10.1038/s41477-020-00817-6)。该工作证实了Mb级别的CRs精准调控的可行性，展示了基因组模块化编辑的未来，为优良等位基因单倍型的积累和固定提供了新思路，也为有害连锁的打破开辟了新途径。

值得强调的是，要实现CRs的定向编辑需要以下的技术支撑：(1)候选靶点层面，需要有高质量的泛基因组支持候选CRs的挖掘和靶点设计；(2)转化平台，需要克服基因型依赖的转化瓶颈，例如该研究中以已发表的控制形态发生的转录因子和打破了玉米转化的基因型限制，直接实现了非常用转化受体PH1V5T的转化；(3)编辑效率的提升，现有的已报道的CRs编辑的实现大都是通过诱导DSB，然后再在后代中大量筛选，因而CRs的成功创制率很低(例如该研究的效率约为1/500)；而干扰DSB发生后的修复途径将是提升效率的有效方案之一。■推荐人：严建兵

Nature Cell Biology | 发现复制压力下细胞核中的F-actin抑制细胞核畸变从而促进复制叉修复的机制

DNA在复制过程中常常遭遇来自细胞内外的复制压力，为了维持复制叉的稳定性，细胞通过复制压力应答来应对复制过程中遭遇的障碍。纤维状肌动蛋白(Filamentous actin, F-actin)主要存在于细胞质中，由单体肌动蛋白聚合而成并参与细胞骨架的形成，为细胞形态提供支持。有研究表明细胞核中也存在F-actin，在G1期，F-actin通过招募前起始复合物亚基参与DNA复制过程，但是细胞核骨架重排以及actin或mTOR是否参与复制压力应答目前尚不清楚。澳大利亚悉尼大学Anthony J. Cesare 实验室通过活细胞和超分辨率成像等实验手段，发现了细胞核内特异性的F-actin在复制压力应答中的作用(2020年11月30日在线发表，doi: 10.1038/s41556- 020-00605-6)。为了应对复制压力，ATR和mTORC1调控WASP和ARP2/3依赖的核actin多聚化为F-actin，通过改变核骨架结构抑制细胞核畸变，允许响应复制压力应答的复制灶沿核内肌动蛋白纤维移动，从而促进复制叉修复。该研究表明细胞核中的F-actin在复制压力下可以促进复制叉修复，抑制染色体和有丝分裂异常，为肿瘤的化学治疗提供了新的靶标。■推荐人：黄俊

Science | 解析鹿眼蛱蝶发育可塑性的遗传机制

发育可塑性使同一种基因型响应不同的环境信号而产生不同的表型。鹿眼蛱蝶()的翅膀花纹即具有发育可塑性，其在不同的日照和温度条件下会分别展现浅褐色或暗红色两种表型。美国康奈尔大学Reed实验室培养和建立了鹿眼蛱蝶的家系，通过多组学的研究方法对控制其翅膀表型可塑性的遗传机制进行研究，鉴定到3个参与可塑性调控的基因、、(2020年11月6日在线发表，doi: 10.1126/science.aaz3017)。通过CRISPR/Cas9介导的基因编辑进行功能验证，发现失活这3个基因均可影响红色表型的发生。作者进一步发现自然选择作用在3个基因的顺式调控元件，进而提出了多基因参与调控发育可塑性的演化模型，展示了季节性可塑性由顺式调控元件的变化介导的快速演化。■推荐人：张蔚