沙格列汀中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的合成及其手性拆分

＊张少平 陈旖 李培申 漆定超

（1.沧州那瑞化学科技有限公司 河北 061108 2.沧州市高级医药中间体技术创新中心 河北 061108 3.河北省糖尿病和精神疾病药物中间体重点实验室 河北 061108）

引言

心血管疾病已成为大多数糖尿病患者死亡的主要原因。随着经济的快速增长，生活需求和生活方式的逐步改善，糖尿病已成为心血管疾病恶化的主要危险因素。我国糖尿病患病率很高，糖尿病患者数量逐年增加。研究表明，糖尿病患病率随年龄增长而增加，城市居民葡萄糖耐受不良患病率高于农村居民，城市居民空腹葡萄糖耐受不良患病率高于农村居民。中国已成为世界上最大的糖尿病国家。由于慢性病需要长期治疗，2型糖尿病患者给家庭和社会带来沉重的经济负担。因此，如何安全有效地治疗2型糖尿病，减少糖尿病并发症，提高糖尿病患者的生活质量，成为世界卫生保健系统面临的重大挑战。

合成沙格列汀的重要中间体是N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸Ⅰ。现行的合成方法是利用从中间代谢放线菌克隆得到的重组苯丙氨酸脱氢酶的还原氨化制备2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-羰基乙酸(3)，BOC酸酐直接保护氨基酸2，可实现不需要分离2就可以得到中间体3。本实验实现了在温和的条件下合成N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的最佳新型工艺路线，如图1所示。以金刚烷甲酸(1)为起始原料，经过氯化亚砜和丙二酸二乙酯的反应，成功合成1-金刚烷甲酸二甲酯(1-金刚烷羰基)丙二酸二甲酯，再经水解、脱羧、高锰酸钾氧化合成的金刚烷甲基酮(2)，然后分步氧化得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-羰基乙酸(3)，将2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-羰基乙酸(3)与盐酸羟氨反应制成2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸肟(4)，再用Ni-Al合金还原2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸肟得到3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸，然后用BOC酸酐保护氨基得到N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸(5)。

1.实验方法

(1)1-金刚烷甲基酮(2)的合成

1-金刚烷甲基酮(2)的合成实验如图1所示。

图1 1-金刚烷甲基酮(2)实验路线

(2)2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-羰基乙酸(3)的合成实验如图2所示

图2 2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-羰基乙酸(3)的实验路线

(3)3-羟基金刚烷乙醛酸肟(4)的合成

3-羟基金刚烷乙醛酸肟(4)的实验路线如图3所示。

图3 3-羟基金刚烷乙醛酸肟(4)实验方法图

(4)N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸(5)的合成实验路线如图4所示

图4 N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸(5)的实验路线

2.沙格列汀中间体手性拆分

沙格列汀是一种具有3个手性中心的抗糖尿病药物，其市面上的光学替代品均为s型异构体。摘要沙格列汀(S)-叔丁基羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸中间体具有手性中心之一。

(1)拆分剂的选择

根据其化学结构分析，N-叔丁氧基羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸羧基组，作为分解体，N-叔丁氧基羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸有机盐的形成，然后根据不同的对映体的形成盐溶解度在同一溶剂和孤立的单一对映异构体，和分离的分离剂，从而得到(S)N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸。

(2)(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的制备

(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的制备流程：将5g（7.69mmo1）N叔丁烯氧-3-羟基-1-金刚烷胺、2g碱B和15mL溶剂B加热搅拌至溶解透明，回流5分钟。室内温度冷却结晶过滤后得到2.06g白色固体。将白色固体用溶剂B再次结晶2次，得到1.54g粒状晶体。将白色固体溶解于20mL乙酸乙酯中，加入20个培养皿，搅拌下用浓缩的HC1调节pH=2。放置水溶液收集，用乙酸乙酯萃取水相（20mL×2），与有机相结合。使用无水Na2SO4，干燥后，溶剂被蒸馏除去，得到白色固体73g。收益率为58%。

分离后的母液的处理，结合每个结晶后的母液，溶剂被减压蒸馏，去除和白色固体是通过添加20mL。固体溶解与乙酸乙酯和20mL水，和溶液的pH值调整与集中搅拌下用盐酸。待溶液放置后，将有机相和水相实验得到的白色固体溶解于20mL乙酸乙酯中，加入20mL水，搅拌下用浓缩HC1调节pH值。水相（20mL×2）用乙酸乙酯萃取为结合有机相。用乙酸乙酯萃取有机相，合成有机相。用无水Na2SO4除去溶剂，经干燥减压蒸馏得到白色固体1.54g。

3.结语

通过调查文献和验证，得知沙格列汀中间体新型合成途径，优于先前的其他方法。总产率以化合物1为原料计算，高达36%，该路线的优势是原料廉价且容易获得，温和的反应条件和较高的收率。但是，由于本实验路线中还原4所用的还原剂不具有对映选择性，因此只能获得外消旋产物。因此，有必要对5进行手性拆分，所以针对5选用了碱B进行实验，效果较好，为沙格列汀中间体Ⅰ的工业化制备提供了一个低成本，高效率的备选方案。