中医药治疗恶性肿瘤患者血液高凝状态的研究进展▲

刘俊青 刘春香 韩金凤

(1 天津中医药大学研究生院，天津市 301700，电子邮箱:1349776068@qq.com；2 天津中医药大学附属武清中医医院肿瘤科，天津市 301700)

【提要】 恶性肿瘤患者普遍存在血液高凝状态，血液高凝状态可以促进肿瘤转移、血栓栓塞等一系列并发症，是导致肿瘤患者死亡的重要因素。血液高凝状态的中医病因病机可概括为“血瘀”，以益气温阳、活血消癥为主要治疗原则。本文就恶性肿瘤患者血液高凝状态的病因、发病机制、诊疗及中医防治的研究进展进行综述。

恶性肿瘤已成为威胁当今人类健康的主要因素，国际癌症研究中心公布的《全球癌症报告2014》[1]结果显示，近年来全球癌症病例数持续激增，中国的增长趋势较为迅猛。《2012中国肿瘤登记年报》[2]结果显示，我国癌症死亡率与发病率呈现持续上升的趋势。临床研究证实，恶性肿瘤患者(尤其是晚期恶性肿瘤患者)常合并血液高凝状态，极易诱发静脉血栓形成，促进肿瘤细胞转移和增殖，导致病情进展甚至危及生命。2013年美国临床肿瘤协会最新指南《肿瘤患者静脉血栓栓塞症预防和治疗指南》[3]指出，恶性肿瘤患者均存在静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)发生的风险，且化疗为治疗恶性肿瘤的常用方案，其增加了VTE发生的概率。因此，改善恶性肿瘤患者的血液高凝状态十分重要。随着现代医学的不断进步，尤其是中医药探索和中药方剂分子研究的不断深入，人们对恶性肿瘤患者血液高凝状态的认识也越来越多，其诊疗措施也取得较大的进展，尤其是对静脉血栓的中医中药治疗有了新的发现和突破。本文就近年来中医药治疗恶性肿瘤患者血液高凝状态的研究进展进行综述，旨在为恶性肿瘤患者血液高凝状态的针对性诊疗提供依据。

1 恶性肿瘤患者血液高凝状态的发病机制及相关因素

恶性肿瘤是指机体正常的细胞在各类致癌因素作用下，在基因程度上失去正常调控，致使细胞非正常状态的增生和裂化，从而形成能浸润或生长并可向远处转移的肿瘤。血液高凝状态是恶性肿瘤患者凝血机制异常的一种类型，常存在纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)和血浆D-二聚体增高等，易发生VTE和弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)。恶性肿瘤患者出现的血液高凝状态是多种因素共同导致的动态演变过程，这与肿瘤自身以及抗肿瘤相关治疗的关系十分密切。

1.1 恶性肿瘤患者血液高凝状态的发病机制 恶性肿瘤患者血液高凝状态的发病机制可能为[4-7]：(1)恶性肿瘤细胞损伤血管内皮细胞，并通过分泌促血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)诱导生成结构不完整且易受损的新生血管，导致内皮下基质暴露，从而激活凝血因子Ⅻ并启动内源性凝血路径；血管内皮细胞同时产生内因子来激活凝血因子Ⅹ从而启动外源性凝血路径。(2)肿瘤细胞合成释放的黏蛋白促使血小板黏附并释放多种化合物来参与正反馈级联，以便快速激活大量血小板；同时，受损的血管内皮细胞生成的抑制血小板堆积的物质也受到削减。(3)肿瘤细胞分泌的促炎性细胞因子及VEGF可直接诱导各类细胞产生或异常过度表达，或者导致抑癌基因丢失和原癌基因高表达，从而进一步激活外源性凝血。(4)恶性肿瘤组织分泌一种半胱氨酸蛋白酶，其依赖维生素K激活凝血因子Ⅹ，促进血小板黏附、聚集和稳定血栓。(5)恶性肿瘤细胞中的FIB及凝血酶反应性均上调，前者可促进和维持肿瘤细胞的迁移、增殖、黏附和新生血管的生成，从而进一步加强凝血系统的激活；后者可激活受体而产生促炎功效，致使细胞外基质再构建和血管通透性的增大。(6)肿瘤细胞诱导分泌产生的白细胞介素(interleukin，IL)-1、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、凝血酶调节蛋白、氧自由基等下调组织因子途径抑制物，影响机体抗凝功能，并增加了黏附分子的表达；此外，抗凝储备的大量耗损和毁伤的血管内皮细胞未能分泌抗凝物质均进一步导致抗凝活性的下降。(7)肿瘤细胞和受损的血管内皮细胞分泌较多的纤溶酶原激活物抑制剂-1，从而抑制纤溶系统。

1.2 恶性肿瘤患者血液高凝状态的相关影响因素 恶性肿瘤患者的血流动力学转变明显，血小板和红细胞黏集性高，凝血因子和血浆蛋白水平升高，且部分恶性肿瘤患者需长期卧床，导致血液流动迟缓。介入治疗、手术、中心静脉置管等有创操作常常会影响血液成分、血管壁结构以及血流速度；肿瘤患者放化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗等也会导致血管内皮损伤，启动机体促凝机制。此外，恶性肿瘤患者血液高凝状态的危险因素还包括肥胖、高龄、感染、肿瘤解剖位置、合并基础疾病、肿瘤组织来源以及肿瘤分期等[8-11]。

2 恶性肿瘤患者血液高凝状态的诊断

目前尚无统一的恶性肿瘤患者血液高凝状态的诊断标准，临床诊断多依赖于实验室检查。本文的诊断标准参考郑洋等[5]的结论：(1)凝血酶原时间(prothrombin time，PT)缩短>3 s(正常范围：12～14.8 s)；(2)FIB>4.0 g/L(正常范围：2～4 g/L)；(3)D-二聚体≥0.5 μg/mL(正常范围：<0.5 μg/mL)；(4)活化凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time，APTT)缩短>3 s(正常范围：28～42.5 s)；(5)血小板(platelet，PLT)>350×109/L(正常范围：125～350×109/L)。以上指标包括两项或两项以上的恶性肿瘤患者便可诊断为恶性肿瘤血液高凝状态。

3 恶性肿瘤患者血液高凝状态的西医治疗

肿瘤患者在出现肺动脉栓塞(pulmonary embolism，PE)或深静脉血栓生成(deep vein thrombosis，DVT)时均应使用抗凝药，值得注意的是，对已存在血栓的肿瘤患者应采用介入治疗和/或溶栓治疗，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)治疗指南指出[12-13]：肝素类抗凝药物的治疗应该至少5 d，单一低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)疗法是合并PE或DVT的肿瘤患者和防止VTE复发的转移癌或晚期肿瘤患者的首选方案；合并PE的肿瘤患者至少应治疗6～12个月，合并DVT的肿瘤患者则应治疗3～6个月；当患者存在PE或DVT的高危因素或处于癌症活动期时，应酌情延长疗程；对因中心静脉置管导致血栓形成的肿瘤患者，需在导管撤出后再继续治疗1～3个月。若肿瘤患者仅在上肢、盆腔、髂、上下腔静脉和(或)股、腘静脉存在DVT，且存在抗凝禁忌证的情况下可考虑经导管溶栓治疗，若同时患有中重度右心室功能不全时，应斟酌利用可回收腔静脉滤器(vena cava filter，VCF)置入治疗，VCF能避免DVT患者发生致命性的PE[14]。

4 恶性肿瘤患者血液高凝状态的中医辨证治疗

中医认为恶性肿瘤患者血液高凝状态的临床症状，如剧痛、肿块、肌肤甲错、面色黧黑、舌质暗或有瘀斑及瘀点、脉细涩等，属于中医“血瘀证”的范畴。中医治疗血瘀证以活血化瘀为治则，以丹参、当归尾、三七、桃仁等为代表药物。

4.1 基础性活血化瘀治疗 高文正[15]在西医抗肿瘤治疗的基础上加用活血化瘀法治疗恶性肿瘤患者，结果表明，活血化瘀组的凝血功效和血液流变学指标的改善情况、临床效果、血瘀证积分均优于西医对照组(均P<0.05)。研究表明，活血化瘀类药物如桃仁、赤芍、川芎等可通过抑制基质金属蛋白酶2表达，抑制血小板聚集，保护血管内皮细胞，拮抗机体氧化应激，预防心脑细胞发生缺血再灌注损伤，提高抗凝系统活性，降低纤溶酶原及纤溶酶原激活物抑制剂1的含量，从而抗血栓形成，改善血液高凝状态、血液循环和机体免疫功能[16-18]。然而也有少数学者认为活血化瘀中药在一定程度上可能会增进肿瘤细胞的转移[19]，但大多数学者仍认为活血化瘀法治疗对大多数恶性肿瘤患者是获益的，值得推广应用[20]。

4.2 中药制剂的辨证应用

4.2.1 中成药：中医认为肿瘤患者血液高凝状态为表象，其病机多为气虚寒凝，中成药多以益气温阳、活血消癥为治则，两者结合，标本皆治，疗效甚佳。研究表明，芪龙颗粒(穿山龙30 g、炙黄芪30 g)、芪蛭颗粒(水蛭10 g、炙黄芪30 g)具有活血益气的功效，可下调肺癌患者FIB与D-二聚体水平[21]；金龙胶囊(鲜守宫、鲜金钱白花蛇和鲜薪蛇)可抗癌毒，且可以使FIB、血小板和D-二聚体下降[22]；水蛭胶囊、斑螯胶囊具有破血消癥的功效，可以改良肿瘤患者血液的高凝状态[23-24]；新加良附颗粒可温阳、益气、活血，能改善Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者的凝血功能异常，提高患者的中医症候疗效[25]。

4.2.2 中药注射剂：近年来中药注射剂型得到推广应用，为中医药精准治疗提供有力的手段。中药注射剂治疗恶性肿瘤患者血液高凝状态的原则与中成药一致，以益气温阳、活血消癥为主。顾小侠等[26]研究发现，参麦合葛根素注射液可改善肿瘤患者的凝血功能及肿瘤相关免疫(T细胞系统)功能；复方丹参注射液联合化疗和复方丹参注射液联合生脉饮能抗血小板堆积，改良机体微循环，提升免疫力，纠正肿瘤患者血液高凝状况[27-28]；丹参多酚酸盐治疗癌症患者血液高凝状况与低分子肝素钙疗效类似，而且不良反应少[29]；盐酸川芎嗪可减少血栓形成，降低VTE的危害，且无显著副作用[30]；灯盏细辛注射液能改良恶性肿瘤患者血液的高凝状况[31]；注射用血栓通粉针(三七总皂苷)有拮抗内皮素、抗肿瘤、抗高血栓的作用[32]。

4.2.3 中药汤剂：中药汤剂可灵活加减运用，方便于患者个性化治疗，在治则上各有侧重，但仍以益气、活血为主。研究表明，定痛方[33]、益气活血方联合低分子肝素钙[34-35]、益气活血方[36]、复方守宫散[37]、自拟方(香附20 g、枳壳10 g、川楝子15 g、郁金10 g、荔枝核15 g、白花蛇舌草15 g、山慈菇15 g、半枝莲10 g、茯苓20 g、苍术20 g、当归20 g、莲子15 g、蜈蚣5 g、紫草10 g、鸡内金15 g)[38]、加味四君固本汤[39]、金活络饮联合放疗[40]、消癌平联合化疗[41]、血府逐瘀汤合乌药散[42]、血府逐瘀汤[43]、岩灵汤[44]等均能加速肿瘤患者的血流速率，减轻血细胞堆积，从而改善肿瘤患者的微循环状态，防止血液高凝状态，显著减轻患者的血瘀证症状，提高患者的生存质量，并且无明显毒副作用。

4.3 中医药治疗静脉血栓 血液高凝状态极易造成静脉血栓，这也是恶性肿瘤细胞转移、增殖的重要原因。现代肿瘤学认为，VTE是恶性肿瘤的主要并发症之一，极大地增加了患者的死亡率[45]。研究表明，红花黄色素能通过下调基质金属蛋白酶-2的表达来阻碍癌细胞的转移，莪术及红花黄色素均有延长体外凝血时间、裂解血凝块的功效，有较强的裂解血栓的作用，中药的破血消癥功效是肿瘤合并血栓形成患者诊治的一个新的方向[46-47]。然而，在临床上是否能将莪术及红花黄色素直达血凝块处而实现直接的裂解作用，还需进一步研究。

4.4 其他治疗 研究表明，中医针刺疗法有活血化瘀、缓解化疗对肿瘤患者的免疫抑制的作用，并可有效改善肿瘤患者血液高凝状态，相较于低分子肝素等抗凝药物的安全性较高[48-49]。此外，中医艾灸操作简便，安全性好，具有抗过敏、抗感染、抗衰老、抗肿瘤及调理红细胞免疫等功效[50]。临床研究表明，麦粒灸有较强的穿透性热力，且能保持持续的无菌性炎症刺激，还能调节异常的凝血状态[51]；钟罩灸(血海、肾俞、双足三里穴) 也可明显改善肿瘤患者血液高凝状态[52]。

5 小 结

目前，西医治疗恶性肿瘤患者血液高凝状态的潜在风险较多，需要长期监测血常规及凝血功能等指标，临床运用受到了极大的限制。中医药治疗恶性肿瘤患者血液高凝状态以益气温阳、活血消癥为主要原则，可采用中药、艾灸及针灸等治疗，安全性高，副反应小。寻求行之有效的中医、西医或中西医结合治疗方案，对于恶性肿瘤患者血液高凝状态的预防和治疗、减少静脉血栓栓塞、抑制肿瘤进展、减少肿瘤复发或转移均具有非常重要的临床意义。