Ozurdex治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效及视觉相关生存质量分析

梁 佳，黄宝宇，黄敏丽

0引言

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是由视网膜血管病变引起仅次于糖尿病视网膜病变的致盲性眼部疾病，全世界约有1 600万视网膜静脉阻塞患者，总体患病率约为0.5%[1]。按静脉阻塞的部位可分为视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)，半侧静脉阻塞(hemilateral retinal vein occlusion,HRVO)和分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO),其并发症黄斑水肿是引起视力不可逆损害的主要原因[2-3]。目前世界范围内，由于RVO所致黄斑水肿(macular edema，ME)患者约有300多万，这与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)高表达和多种炎症因子密切相关，尽早抗VEGF治疗和中断其炎性进程，是治疗的关键[4]。地塞米松具有强大的抗炎作用，能抑制前列腺素、白三烯的形成和淋巴因子的产生，减少血管渗漏并能通过缩血管效应下调VEGF的表达，从而减轻黄斑水肿[5-6]。地塞米松玻璃体内植入剂Ozurdex，是一种治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿(RVO-ME)的可生物降解新型制剂，对RVO-ME有较好效果[7-9]。为验证这一结论，我们对RVO-ME患者进行Ozurdex治疗，并采用视觉相关生存质量表(CVRQoL-25)评估该药对患者视功能相关生存质量的影响。

1对象和方法

1.1对象2018-02/2019-02选取在广西医科大学第一附属医院就诊的RVO患者30例30眼，其中CRVO患者13例13眼，BRVO患者17例17眼，男16例，女14例；年龄41～65(平均49.4±12.9)岁。纳入标准：年龄≥18岁，眼底照相、黄斑OCT及CMT确诊为RVO-ME[10]。FFA评估ME由非缺血性CRVO或BRVO导致，且视力下降由黄斑水肿引起，筛查前病程已持续：CRVO 6～9wk，BRVO 6～12wk,但均未出现黄斑囊样水肿和黄斑变性。排除标准：(1)合并其他眼病严重影响视力者，如视网膜脱离、视神经炎、眼部肿瘤等；(2)眼部感染；(3)既往有白内障、青光眼、高眼压(IOP≥21mmHg)、糖尿病视网膜病变者；(4)白内障手术、激光治疗及玻璃体切除手术史，玻璃体腔注药史；(5)1mo内全身性类固醇药物或2wk内处方中草药，以及免疫抑制剂、免疫调节剂、抗代谢药等使用者。本研究经医院伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2方法

1.2.1注射方法术前1wk以左氧氟沙星滴眼液滴术眼，每天4次，清洗结膜囊。患者取仰卧位，由同一术者对患者进行术眼表面麻醉，于颞上方同一方位距离角膜缘后3.5～4mm，垂直于巩膜向睫状体平坦部进针向玻璃体腔内注射Ozurdex 0.05mL(10mg/mL)；术后无菌棉棒压迫止血,连续3d术眼滴抗生素眼药水及涂抗生素眼膏,包眼。BCVA：采用国际标准视力表进行检查,并以最小分辨角对数LogMAR记录，采用与治疗前相同的设备和方法，定期复查BCVA、IOP、CMT及CVRQoL-25的评分。复查时，对于疗效欠佳和黄斑水肿复发(BCVA较前下降2排且CMT增加≥100μm)的患者，根据患者自身条件考虑玻璃体腔再次注射Ozurdex治疗，否则就继续随访观察。

1.2.2观察指标对比分析治疗前及治疗后1wk，1、2、3、4、5、6mo患者BCVA、IOP、CMT，以及治疗前和治疗3mo后CVRQoL-25的评分。CVRQoL-25调查问卷由12个维度共26个条目构成，每个条目分6级计分，分别计100分、75分、50分、25分、0分、“无应答”。无相应情况的问题视为缺失，不计入最后分值。所得总分越高，表示视功能生存质量越好[11-12]，观察药物注射次数、药物疗效、不良反应和评估患者视觉相关生存质量。

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2结果

2.1治疗前后患者BCVA比较广义估计方程的参数估计时间效应结果：Waldχ2=391.109,P<0.001，时间差异有统计学意义。两两比较结果：患者治疗后1wk，1、2、3、4、5、6mo后BCVA均较治疗前提高，差异均有统计学意义(P<0.001)。其中治疗后2mo较治疗前提高最明显，由1.23±0.21提高到0.48±0.11,差异有统计学意义(P<0.001)，见表1、2。注射后3mo，所有患者的BCVA均值较第2mo明显下降，但仍较治疗前提高，差异均有统计学意义(P<0.001)。这可能与有部分患者黄斑水肿复发有关。

图1 治疗3mo后患者CVRQoL-25评分与各参数之间的相关性分析散点图 A：治疗3mo后患者CVRQoL-25评分与治疗前BCVA(LogMAR)；B：治疗3mo后患者CVRQoL-25评分与治疗3mo后BCVA(LogMAR)；C：治疗3mo后患者CVRQoL-25评分与治疗后3mo后CMT。

表1 Ozurdex治疗30例患者不同时间点BCVA、CMT、IOP值

表2 广义估计方程中各时间点的主效应估计结果

治疗后第4～6mo，相比治疗后第3mo，所有患者BCVA略有提高，但差异均无统计学意义(P=0.441、0.462、0.439)。

2.2治疗前后患者CMT比较广义估计方程的参数估计时间效应结果：Waldχ2=1582.224,P<0.001，时间差异有统计学意义。两两比较结果：治疗后1wk，1、2、3、4、5、6mo后均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.001)。治疗后2mo CMT下降最明显，平均下降471.33±14.28μm，差异有统计学意义(P<0.001)。注射后第3mo，所有患者的CMT均值较第2mo明显增加，但仍较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.001)，见表1、2。

2.3黄斑水肿复发情况及平均注射次数患眼30眼中有19眼复发，占63%，复发时间为1～3(平均2.8±0.5)mo。其中继续玻璃体腔注射Ozurdex有16眼，因患者经济情况放弃注射的有3眼。6mo内平均注射次数约2.3±0.4次。

2.4治疗前后患者CVRQoL-25评分治疗后3mo患者CVRQoL-25评分为72.44±13.51分，较治疗前明显提高，差异有统计学意义(t=8.65，P<0.05)。治疗前总体视力、远距离活动、驾驶/骑行是得分均值较低，而注射Ozurdex 3mo后患者的总体视力、近距离活动、远距离活动、精神心理健康、社会角色限制、周边视力、驾驶/骑行维度、整体健康状况的得分均值较治疗前均有显著提高(P<0.05)，见表3。Spearman秩相关分析结果显示，治疗3mo后的CVRQoL-25评分与患者治疗前和治疗3mo后BCVA(LogMAR)均呈负相关(rs=-0.717、-0.746，均P<0.001)；与治疗3mo后CMT呈负相关性(rs=-0.862，P=0.001)，见图1。

2.5治疗后并发症情况随访期间，患者注射1wk、1、2、3mo后眼压均较基线升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，注射4、5、6mo后眼压比注射前增高，但差异无统计学意义(P=0.618、0.736、0.744)。所有患者注射2mo后达到平均眼压的峰值，较注射前平均增高7.85±0.32mmHg,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗4mo后所有患者眼压均值可逐渐降至正常(图2)。随访期间有3眼出现眼压增高，超过25mmHg,局部用药即可控制，无需手术治疗。注射部位结膜下出血5眼(17%)，均可自行吸收。4眼(13%)在注射3mo后出现白内障,有2眼进行白内障手术治疗，术后黄斑水肿较注射前减轻，无需再次注射Ozurdex。所有患者均未出现视网膜脱离、眼内炎、玻璃体出血等严重并发症。

表3 治疗前及治疗3mo后患者CVRQoL-25评分分)

图2 Ozurdex治疗后不同时间眼压。

3讨论

RVO-ME是导致患者视力下降的重要眼部疾病，其中BRVO较CRVO更为常见。RVO与高血压、高血脂、肾功能异常、糖尿病、视网膜静脉炎症等多种因素密切相关。但在CRVO患者中糖尿病和慢性肾脏疾病患病率明显高于BRVO,提示CRVO和BRVO的病理机制可能存在不同[13-14]。目前RVO-ME的发病机制尚未明确，但与炎症反应密切相关。视网膜缺血缺氧损伤，视网膜固有的免疫相关细胞活化，多种炎性介质的释放，最终导致血-视网膜屏障破坏，引起ME[15-17]。Ozurdex 0.7mg于2017-10被美国食品及药物管理局(FDA)批准用于RVO的治疗,有强大的抗炎作用外，还能促进视网膜内皮细胞中的紧密连接蛋白5和ZO-1蛋白的表达和下调VEGF,从而阻断血-视网膜屏障的破坏和黄斑水肿的发生[18]。Li等[8]研究发现，注射Ozurdex第2mo后，视力和ME改善最为明显，治疗组34.9%患眼BCVA较基线提高≥15个字母，平均CRT较基线下降407±212μm。本研究发现Ozurdex注射1wk后RVO-ME患者BCVA逐渐提高，在注射后2mo视力提高最为明显，之后BCVA逐渐下降，但仍较治疗前提高。CMT在治疗1wk后开始下降，治疗后2mo CMT降至最低，CMT可降低471.33±14.28μm，随后CMT逐渐增加，但仍较治疗前降低。与Yoon等[19]和Ulido等[20]研究结果一致。本组治疗后3mo复查时发现部分患者黄斑水肿复发，约占63%，与梁婉玲等[21](63.64%)基本一致，而与Cristina等[22](30.56%)偏高。因此再次行玻璃体腔注射Ozurdex治疗，治疗后BCVA和CMT情况逐渐改善，其变化规律较前大致相同。ME平均复发的时间为2.8±0.5mo，与以往研究提出的平均复发时间在3～4mo稍缩短。同时本研究发现Ozurdex治疗的有效时长在3～4mo，并非能维持6mo,与Horner等[23]研究结果相符。但由于第2～3mo之间并无随访时间点，因此该时长难以确定黄斑水肿复发的具体时间。RVO患者ME反复发作需多次注射治疗，本研究6mo内Ozurdex组平均注射2.3次，相比抗VEGF可减少注射次数，但其眼压升高比例明显增高。本研究发现所有患者注射后1mo眼压明显增高，2mo时达到平均眼压峰值，之后逐渐下降至正常范围。部分黄斑水肿复发的患者再次注射Ozurdex，眼压变化规律大致同前，局部利用降压药物可逐渐降至正常，无需手术治疗。另外，在随访期间，有4眼出现白内障，其中2眼需要手术治疗，提示白内障也是Ozurdex的不良反应之一。

CVRQoL-25量表是一种客观生理指标结合患者主观感受及实际功能的医学评估新技术,其信度和效度都较高，目前广泛应用于多种眼部疾病的视功能评估，如：年龄相关性黄斑变性、年龄相关性白内障、视网膜脱离等[11,24-25]。本研究通过评估患者治疗后CVRQoL-25评分情况，分析患者视觉-生存质量，为该类疾病的预后评估提供新的方向。本研究结果显示，治疗后3mo患者CVRQoL-25评分较治疗前明显提高。治疗前总体视力、远距离活动、驾驶/骑行得分均值较低，说明患者视力较差明显影响生活。而注射Ozurdex 3mo后患者的总体视力、近距离活动、远距离活动、社会功能、精神心理健康、社会角色限制、周边视力、驾驶/骑行维度、整体健康状况的得分均值较治疗前均有显著提高，表明患者视觉质量的提高可提高生活质量，更好地适应社会环境。治疗后3mo患者CVRQoL-25评分与治疗前和治疗后3mo BCVA(LogMAR)呈负相关。治疗3mo后CMT与视觉质量评分呈负相关，提示治疗后视力的提高和CMT厚度下降均可改善患者视觉生存质量。

目前抗VEGF治疗和Ozurdex已被欧盟、美国等多个国家指南推荐为RVO-ME的主要治疗方案[1，26]。本研究发现注射Ozurdex治疗RVO-ME患者短期内提高患眼视力和缓解黄斑水肿方面有明显疗效[27]。Ozurdex安全性良好，在提高RVO-ME患者视力，降低黄斑中心凹厚度的同时可明显改善患者视功能相关生存质量[28]。Ozurdex在治疗难治性黄斑水肿同样有效[6，29]。与抗VEGF药物相比，Ozurdex有效维持时间长，需注射的次数少，减少了注药操作损伤和患者医疗费用，减轻患者经济负担，具有较好的成本效果优势，同时对于难治性的黄斑水肿、依从性欠佳的患者是个不错的选择,但眼压增高和白内障仍是其主要不良反应[30]。同时有研究表明，抗VEGF联合Ozurdex治疗比单独治疗取得更明显的效果[23,31-32]。本研究发现Ozurdex治疗RVO-ME安全有效，但本研究观察数量有限，随诊时间较短，存在着一定的局限性，其结果还需大样本量的随机对照研究进一步验证。