中医药疗法治疗外伤性视神经病变有效性的网状Meta分析

孙婉钰，廖 星，龙思羽，赵子德，魏彬彬，李 满，王 影

0引言

外伤性视神经病变(traumatic optic neuropathy，TON)是常见的一类眼外伤，指眼眶外上方额、颞部遭受钝性外力作用后导致的视神经病变[1]。该病治疗一直是近年Cochrane系统评价的热点，主要治疗方法包括不同剂量、疗程和用药方式的全身激素治疗，视神经管手术减压，激素联合手术治疗，仅观察(即保守治疗)等[2]。有文献报道中医或中西医结合治疗本病有一定的疗效[3]，但缺乏系统性评价与比较。因此，本研究通过网状Meta分析比较中医药疗法对于TON的临床疗效，以期为临床提供循证依据。

1资料和方法

1.1资料

1.1.1检索策略计算机检索英文数据库PubMed、Embase、Cochrane Library，中文数据库中国知网数据库(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、重庆维普中文科技期刊数据库(VIP)和万方数据库(WanFang)。检索时间均为建库至2020-03。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，中文检索词如“外伤性视神经病变”“中药”“针灸”“中成药”“中西医”“替代疗法”“电针”,英文检索词如“Optic Nerve Injuries”“Traumatic Optic Neuropathy”“Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”“acupuncture therapy”“proprietary Chinese medicine”。

1.1.2纳入标准(1)研究类型：随机对照试验(RCT)，无语言限制。(2)研究对象：确诊为外伤性视神经病变的患者。(3)干预措施：中医药治疗方式、剂量、疗程不限。西医非手术治疗因无明确指南或专家推荐，将西医治疗分为两类：1)仅使用营养神经类药物(如甲钴胺、维生素、胞磷胆碱、鼠神经生长因子等)；2)使用激素类药物(如甲强龙、地塞米松、强的松等)，单纯或联合其他西药治疗均可。治疗组与对照组的干预措施应为不同治疗方案。(4)结局指标：目前尚无国际统一疗效评价标准，选择视力改善情况作为结局指标。此外，本研究中有效为原始文献中描述的“显效”“有效”等所包含数据之和。

1.1.3排除标准(1)重复发表的文献(保留最新研究)；(2)无法下载全文；(3)治疗措施表述不明；(4)数据报告不全或有严重错误。

1.2方法

1.2.1文献筛选及提取将数据库提取的文献导入Note Express进行人工和自动查重，剔除重复文献；阅读标题与摘要剔除不符合标准的文献后对剩余文献进行全文二次筛选；由2位研究人员分别独立提取纳入文献资料(包括样本含量、干预措施、结局指标、治疗时间、不良反应等)，并交叉核对。如遇分歧由第3位研究人员协助商讨。

1.2.2文献质量评价采用Cochrane偏倚风险评估工具[4]进行质量评价，包括随机序列产生、分配隐藏、对参与者和实施者盲法、对结局评价者施盲、结局数据完整性、选择性发表及其他共7项条目，将文献分为低风险、高风险、风险未知。

统计学分析：计数资料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)表示。采用RevMan 5.3软件进行偏倚评价，Stata 14.2软件进行异质性分析并制作网状Meta分析证据关系图。当各干预措施之间存在闭合环结构时，使用一致性检测对环一致性进行比较，若不一致性因子(IF)值95%CI起始点为0，说明直接证据和间接证据一致；通过Begg检验评估是否存在发表偏倚；通过排序概率呈现各干预措施成为最佳干预的可能性。

2结果

2.1文献筛选结果初步检索文献599篇，软件自动查重和人工查重后剩余546篇，最终纳入文献21篇，文献筛选流程见图1。

2.2文献资料纳入21篇RCT研究均为国内研究，总计患者1 297例，涉及干预措施包括仅用营养神经类药物、激素类药物(单纯或联合其他西药)、中药、中药+营养神经类药物、中药+激素类药物、针灸+中药+营养神经类药物、针灸+中药+激素类药物。纳入文献的一般特征见表1。

2.3文献质量评价8项研究[6，9，11，14-15，19-21]描述了随机序列产生方法，其余仅提及随机分组，未报告随机分组实施方案；1项研究[11]未使用盲法，其余未提及盲法；7项研究[5-6,14,17,20,23-24]报告了不良反应；所有研究均报告结局指标。纳入文献质量偏倚风险评估见图2。

2.4网状Meta分析

2.4.1证据网络纳入研究均报告了视力改善情况，形成以营养神经类药物为中心的6个干预节点图，有6个闭合环，网状分析见图3，其中圆点大小代表样本量大小，线条粗细代表RCT数量。

2.4.2不一致性检验对于形成闭合环的不一致性进行分析，计算IF，通过Z检验的P值进行判定，若P>0.05则认为直接比较和间接比较结果一致，反之则不一致。结果显示，loop(A-E-F)P=0.06，loop(A-C-D)P=0.604；loop(A-B-E)P=0.816，loop(B-D-E)P=0.814；loop(A-D-E)P=0.927；loop(A-B-D)P=0.916，提示所有闭合环中直接比较和间接比较一致性较好，不存在不一致情况，见图4。

图2 纳入文献质量偏倚风险评估结果。

图3 视力改善有效率证据网络 A：营养神经类药物； B：激素类药物(单纯或联合其他西药)； C：中药；D：中药+营养神经类药物；E：中药+激素类药物；F：针灸+中药+营养神经类药物；G：针灸+中药+激素类药物。

图4 闭合环干预措施不一致性检验 A：营养神经类药物； B：激素类药物(单纯或联合其他西药)； C：中药；D：中药+营养神经类药物；E：中药+激素类药物；F：针灸+中药+营养神经类药物；G：针灸+中药+激素类药物。

2.4.3发表偏倚通过Begg检验分析纳入研究是否存在发表偏倚，结果显示P=0.176，说明本研究不存在明显的发表偏倚。

2.4.4视力改善情况网状Meta分析结果网状Meta分析结果显示，中药、中药+激素类药物、针灸+中药+营养神经类药物治疗后视力改善情况优于单纯使用营养神经类药物，中药+激素类药物、针灸+中药+营养神经类药物、针灸+中药+激素类药物治疗后视力改善情况优于单纯使用激素类药物，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见图5。

图5 不同干预措施对视力改善影响的网状Meta分析结果 A：营养神经类药物； B：激素类药物(单纯或联合其他西药)； C：中药；D：中药+营养神经类药物；E：中药+激素类药物；F：针灸+中药+营养神经类药物；G：针灸+中药+激素类药物。

表2 各治疗措施有效率排序

2.4.5各治疗措施有效率网状Meta分析排序网状Meta分析中，SUCRA越接近100，表明该干预措施越好；PrBest越接近100或MeanRank排序结果数值越小，表明该干预措施成为最好干预措施的可能性越大。分析结果示，针灸+中药+营养神经类药物成为最佳治疗方法的可能性最大，各治疗措施排序依次为针灸+中药+营养神经类药物、中药、针灸+中药+激素类药物、中药+激素类药物、中药+营养神经类药物、激素类药物、营养神经类药物，见表2。

2.5不良反应7项研究报告了不良反应，其中2项研究报告治疗组无不良反应[6，20]；1项研究[17]仅报告治疗组与对照组不良反应各2例，未报告具体情况；1项研究[14]报告对照组部分患者服用地塞米松出现胃部不适感；3项研究[5，23-24]分组报告不良反应人数及表现，但未报告处理措施，见表3。

表3 不良反应情况

3讨论

TON可分为急性期(创伤初期)、缓解期(水肿或出血逐渐吸收)及萎缩期(视神经萎缩)。在创伤初期，视神经在视神经管内开始肿胀，筋膜间隙综合征进一步破坏残余的视网膜神经节细胞血供，加速细胞凋亡，这也是西药和行视神经减压术治疗的病理基础[26]。而手术时间至关重要，Yan等[27]认为视神经管减压术治疗最佳时机在7d内。赵红等[28]通过动物实验证实视神经损伤后12h内给予大剂量甲泼尼龙(methylprednisolone，MP)冲击治疗，可明显减轻视神经损伤程度，6h内治疗效果更好，24h仍有效。但Yu-Wai-Man等[29]认为目前没有可靠证据表明皮质类固醇、视神经管减压术或两者联合治疗TON比单纯观察更有优势。上述研究结果提示，TON分期诊治的疗效评价可能获得不同的疗效结局。

祖国医学中，TON归“撞击伤目”范畴，孙思邈《银海精微》中有“被物撞破……撞次生翳”的描述和本病症状相似；后期视力不同程度下降，甚至失明[30]。本病病理机制为钝力撞击，致气血受伤，组织受损，血溢脉外、血瘀气滞[31]。早在明弘治十三年《明目神验方》中记载针药联合治法“忽然点被物惊伤，恶血流归内睑藏。迎香针取瞳仁血，免使终身不见光……”。以活血化瘀、益气活血为治疗原则的中药及针刺眼周穴位等治疗措施为中医的常见疗法。

现代中医眼科在TON治疗中，中药、针灸是主要治疗手段，联合西医激素类药物、营养神经类药物等是较为常用的治疗方案，本研究纳入的21篇RCT文献中，其中19篇治疗组为中西医结合治疗，其中15篇采用中药联合激素(和/或并用神经营养类药物)，提示TON早期临床医生在中医治疗基础上更倾向于联合激素类药物治疗。而网状Meta分析对视力改善情况分析显示中药、中药+激素类药物、针灸+中药+营养神经类药物优于单纯使用营养神经类药物，中药+激素类药物、针灸+中药+营养神经类药物、针灸+中药+激素类药物优于单纯使用激素类药物，进一步提示中医疗法在TON治疗中具有较好的治疗作用，而多种方法的联合叠加增效的可能性更大。既往采用针灸联合中药及营养神经类药物治疗TON临床疗效观察显示有50.0%有效率，无光感TON患者恢复光感以上视力者约12.9%，表明中西医结合疗法在TON治疗中具有一定治疗优势[32]。因此，急性期进行激素及视神经管减压术后可配合针灸、中药及营养神经类药物的中西医结合疗法，对TON的治疗具有重要意义。本研究结果证实针灸联合中药及营养神经类药物疗效最佳，这与中医院所接病例主要在外伤中晚期可能有关。

网状Meta分析也称多重治疗比较Meta分析，是从传统Meta分析发展而来的一种方法，即从标准的两组试验Meta分析扩展为同时将多个不同处理因素相互比较的方法，可将治疗同类疾病的不同干预措施汇总后进行定量化的统计分析[33]。检索发现关于TON疗效评价的Meta分析文献较少，多为评价手术或单一药物疗效。如刘慧茹等[34]对视神经管减压术不同手术时机的疗效评价结果认为视神经减压术治疗TON应尽早手术，尽量在外伤7d内进行；刘静雯等[35]对鼠神经生长因子的效果评价显示鼠神经生长因子参与治疗能提高TON的治疗有效率。而关于TON治疗的RCT文献常常涉及多个干预因素，因此，本研究采用网状Meta分析进行对比，使研究结果更为客观。遗憾的是，纳入文献中有7篇文献未明确说明患者病程，且各文献均未报告不同病程时长所包含患者人数，因此本研究未进行亚组分型，尚未得出不同时期干预措施的最佳选择。

综上所述，本文通过网状Meta分析系统评价中医药疗法对TON视力改善的疗效差异，并给出了最优的治疗方案，为临床治疗提供了循证依据。由于纳入研究在数量、质量上具有一定的缺陷，从而降低了本研究的可靠性，尚需更多高质量的研究加以证实。提示临床工作者应更多关注不同时期TON的中医辨证论治以及中药的不良反应，为评价中医药疗效提供更客观的指标。