阑尾低级别黏液性肿瘤13例临床病理分析

谷丽娟，佟桂珍，范永红，卫 伟

(北京市延庆区医院 北京大学第三医院延庆医院 病理科，北京 102100)

阑尾黏液性肿瘤(appendiceal mucinous neoplasm，AMN)是一组异质性阑尾肿瘤的总称，AMN在阑尾管壁破裂后，其腔内黏液及黏液性上皮可播散至腹腔形成腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei，PMP)[1]。2010年WHO消化系统肿瘤分类根据组织结构及细胞学特征将AMN分为阑尾低级别黏液性肿瘤(low-grade appendiceal mucinous neoplasm,LAMN)和黏液腺癌，同时将PMP分为低级别PMP和高级别PMP[2]。2019年WHO分类中将阑尾黏液性肿瘤分为LAMN和高级别阑尾黏液性肿瘤(high-grade appendiceal mucinous neoplasm,HAMN)[3]。LAMN属于低度恶性肿瘤，需定期随访有无复发或进展可能。LAMN起病隐匿，无特异性临床表现，多因右下腹痛或腹部可触及肿块而就诊，易被误诊误治。组织学上LAMN具有低级别细胞学特征，如病理医师对其认识不足，易漏诊。现回顾性分析13例LAMN患者病历资料，结合国内外相关文献，对其临床和病理学特征及鉴别诊断等进行分析，以期提高对该病的认识和诊断水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集北京市延庆区医院2012-11—2019-12月间病理诊断为LAMN的标本13例，经2位高年资病理医师(包括北医三院李敏老师)重新阅片，查阅相关病历资料并电话随访。病历资料由本院病案统计室提供。

1.2 方法

标本均经10%中性缓冲福尔马林固定，取材后常规脱水、石蜡包埋；4μm切片，进行HE及免疫组织化学染色，显微镜观察。免疫组织化学染色采用S-P法：所有抗体(CDX2，CK20、CK7、AE1/AE3)均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。

CDX2胞核出现棕黄色为阳性，CK20、CK7、AE1/AE3胞质出现棕黄色为阳性。

2 结 果

2.1 临床特征

13例LAMN患者中，男4例，女9例；年龄45～79岁，中位年龄61.6岁。4例术前诊断为慢性阑尾炎；4例术前诊断为急性阑尾炎；5例术前诊断为阑尾黏液囊肿。1例体检发现盆腔肿物，术后病理为左卵巢交界性黏液性囊腺瘤，4个月后择期手术，行开腹盆腔黏连松解术+全子宫切除术+右侧附件切除术+大网膜大部分切除+阑尾切除术，术后病理为LAMN伴PMP形成，并经免疫组化证实左卵巢黏液性肿瘤为LAMN穿透阑尾，腹腔种植至卵巢而形成的转移瘤；余12例中11例行单纯性阑尾切除术，1例行回盲部切除术。术后电话随访l～85个月，2例有复发迹象，2例失访，其余9例未见复发。超声结果为右下阑尾区异常回声——肿胀阑尾；CT多表现为类圆形囊性占位(图1)。

图1 腹部CT示回盲部囊性占位(箭头所示)

2.2 病理学检查

2.2.1 巨检

13例阑尾标本中1例阑尾纤维化闭锁，其余12例阑尾呈不同程度的囊性扩张、增粗，直径0.9～4 cm，囊内充满胶冻样物(图2)；阑尾长4.5～9 cm，壁厚0.2～1.1 cm。1例阑尾表面见有明显黏液，3例可见破溃口，1例于囊内壁见一直径0.8 cm灰白实性附壁结节，2例可见阑尾憩室形成。

图2 阑尾局部增粗，切面呈囊性，囊内充胶冻状物

2.2.2 镜检

阑尾正常黏膜上皮被富于黏液的高柱状肿瘤性上皮取代(图3)。肿瘤性上皮可呈管状或绒毛状、锯齿状或波浪状结构，类似于腺瘤(图4)。瘤组织呈“钝性浸润”，致部分或全部黏膜层及黏膜下层淋巴组织减少或消失，进而萎缩(图5)。肿瘤细胞单层或假复层排列，呈高柱状，也可呈立方或扁平状，核小而规则，轻度异型增生；柱状细胞内可见大黏液空泡，将核挤压至细胞基底部(图6)。肿瘤细胞产生大量黏液，黏液扩散至阑尾壁各层甚至阑尾外，常伴肉芽组织或间皮增生(图7)。1例卵巢黏液性肿瘤免疫组化染色CK7(-)，CK20(+)，CDX2(+)，AE1/AE3(+)，从而证实其原发灶为阑尾(图8)。

图3 正常阑尾黏膜上皮被富于黏液的高柱状肿瘤性上皮取代(HE低倍放大) 图4 肿瘤性上皮呈管状、绒毛状、波浪状结构(HE 低倍放大) 图5 阑尾黏膜固有层疏松结缔组织和淋巴组织萎缩甚至消失(HE 中倍放大)

图6 瘤细胞呈单层或假复层排列，胞浆内可见黏液空泡(HE 高倍放大) 图7 阑尾壁纤维组织增生，黏液池形成(HE 低倍放大) 图8 卵巢黏液性肿瘤免疫组化染色CK20阳性

3 讨 论

阑尾黏液性肿瘤的诊断和分类一直存在较大争议，2010年WHO消化系统肿瘤分类将阑尾黏液性肿瘤分为LAMN及黏液腺癌。2019年WHO分类将阑尾黏液性肿瘤分为LAMN和HAMN。LAMN特征为内衬绒毛状、锯齿状、波浪状或单层平坦轻度异型黏液性上皮，伴有推挤性浸润导致黏膜下层萎缩纤维化，但无促纤维增生性反应。HAMN具有LAMN低级别结构特征，但具有高级别细胞异型性。LAMN组织病理学形态与生物学行为不一致，具有复发及转移的特点。因此，正确的病理诊断及进一步提示临床密切随访对于临床诊治具有重要意义。

3.1 阑尾黏液性肿瘤临床特征

LAMN缺乏特异临床表现，超过50%的患者表现为急性或慢性右下腹疼痛，与急性或慢性阑尾炎极为相似。部分病例可触及腹部包块，约25%患者表现为无症状，常在体检或手术中发现。LAMN男女发病比例为1∶4，发病年龄11～90岁，发病高峰为61～70岁，平均发病年龄55岁[4]。本组13例病例中8例术前诊断为急慢性阑尾炎，4例术前诊断为阑尾黏液囊肿，1例于体检中发现。LAMN在CT扫描影像中表现为一个类圆形囊性占位，在超声影像上显示右下阑尾区异常回声——肿胀阑尾。

3.2 阑尾黏液性肿瘤病理学特征

大体检查LAMN的阑尾由于黏液异常积聚而显著增粗，常形成黏液囊肿，切面阑尾管腔囊性扩张，腔内容大量稠厚黏液，管壁可变薄，或因纤维化而明显增厚，部分钙化。阑尾管壁可破裂，黏液由破裂处溢出，浆膜及系膜可见黏液沉积灶。阑尾外腹膜可伴有不同程度的受累。

镜下，LAMN特征性的表现为高柱状黏液上皮细胞增生取代正常阑尾黏膜上皮，出现类似于腺瘤绒毛状、锯齿状或波浪状低级别黏液上皮排列于纤维化管壁之上。阑尾黏膜下层和肌层出现萎缩和纤维化间质，但无促纤维反应，即所谓的“钝性浸润”[5]。肿瘤细胞呈低级别细胞学特征：单层或假复层排列，呈高柱状、立方或扁平状，核小而规则，低度异型增生，柱状细胞内可见大黏液空泡，立方上皮内黏液稀少。阑尾淋巴组织通常缺失，管壁有不同程度纤维化、透明质化和钙化。黏液可突破黏膜肌层到达阑尾壁内或阑尾表面，阑尾管壁破裂后，阑尾管腔内黏液性上皮及黏液播散至腹腔进而形成PMP。本组1例LAMN伴发PMP，该病例首次体检时发现左卵巢肿物，术后病理诊断为交界性卵巢黏液性囊腺瘤，再次行择期手术发现LAMN，进而对左侧卵巢黏液性肿瘤进行免疫组化染色，结果CK7(-)，CK20(+)，CDX2(+)，AE1/AE3(+)，从而证实左卵巢黏液性肿瘤实际为LAMN穿透阑尾，腹腔种植至卵巢而形成的转移瘤。与多数PMP起源自阑尾，卵巢起源病例非常罕见[6]这一观点相吻合。

3.3 阑尾黏液性肿瘤鉴别诊断

绒毛状腺瘤：阑尾绒毛状腺瘤极为罕见，形态上类似于结肠腺瘤，可形成隆起型息肉，阻塞阑尾管腔后导致管腔内黏液聚集，形成阻塞性黏液囊肿，镜下肿瘤细胞呈绒毛状排列，并具有低级别及高级别细胞异型增生，这些特征与LAMN相似，但LAMN与腺瘤不同，绒毛状或波浪状排列的肿瘤细胞紧邻硬化的纤维间质，而非固有层。HAMN：HAMN较罕见，其组织学特征与LAMN相似，同时具备LAMN结构特征、无侵袭性浸润、具有高级别细胞异型性3个形态学特征，肿瘤细胞除具有管状、绒毛状、波浪状结构外，还具有乳头状、筛状结构；LAMN常缺乏筛状结构腺体，HAMN肿瘤细胞排列密集或呈单层排列，细胞核大、深染，可见多形核，核分裂像易见，并可见病理性核分裂像；HANM可发生单个细胞坏死、脱落，坏死的上皮细胞可进入阑尾腔内；HAMN中黏液性上皮常伴有膨胀性或憩室样浸润，缺乏侵袭性浸润；上皮下黏膜下层或管壁全层可出现纤维化、钙化甚至骨化，阑尾壁可破裂。黏液腺癌：两者鉴别点在于是否存在侵袭性浸润，黏液腺癌出现单个细胞或<5个细胞的细胞簇和/或小而不规则的腺体，常伴有促纤维增生性间质反应，瘤细胞异型性和多形性均较明显，肿瘤可呈浸润性生长并发生转移；LAMN生长缓慢，部分病例表现低级别腹膜假黏液瘤的临床特征，腹腔外或淋巴结转移少见；高级别黏液腺癌也可出现假黏液瘤的特征，但更易侵袭周围器官，出现血道或淋巴道转移。卵巢黏液性肿瘤：LAMN可在腹膜、网膜和腹腔脏器的表面形成黏液胶冻样肿物，常常伴发卵巢黏液性肿瘤。因此，当患者阑尾、卵巢和腹腔内同时出现黏液性病变时，病变起源是临床医师关注的重点。LAMN均表达CK20、CDX2、MUC2等，部分病例表达CK7。对于腹腔及盆腔种植转移病例，免疫组织化学有助于进一步鉴别。

3.4 阑尾黏液性肿瘤病因及发病机制

LAMN发病原因不明，研究认为LAMN的发生与Ki-ras及GNAS基因突变有关[7-8]，且GNAS与黏液产生有密切联系。但在HAMN中GNAS突变并不常见，说明HAMN并非来源于LAMN。与大肠癌发生相关的基因如APC、P53和SMAD4的突变在阑尾黏液性肿瘤中不常见，在高级别肿瘤中更常见。微卫星不稳定、BRAF突变和DNA错配修复蛋白表达缺失不是LAMN的特征[3]。

3.5 治疗与预后

LAMN最基本的治疗原则是将病变阑尾完整切除，防止术中破裂及切缘残存瘤细胞。根据阑尾壁的完整性、阑尾根部直径和阑尾肿瘤组织学类型可选择的术式包括阑尾切除术、盲肠切除术、右半结肠切除术、细胞减灭术及术中热灌注化疗。以急性阑尾炎起病的LAMN常难以术前诊断而行急诊腹腔镜下阑尾切除术，术中如有阳性发现，González等[9]建议中转行开腹阑尾切除，因开腹便于轻柔操作并减少阑尾医源性破裂的可能。De Abreu Filho等[10]提出如果阑尾完整，根部≤2 cm，可行包含阑尾及阑尾系膜的阑尾切除术，根部>2 cm行盲肠切除术，并对阑尾标本进行术中冰冻检查，如为恶性，则行右半结肠切除术。阑尾管壁破裂或腹腔内存在播散病灶则需行细胞减灭术及术中热灌注化疗。本组13中11例行单纯性阑尾切除术，1例行回盲部切除术，1例伴PMP行术后化疗。LAMN发展缓慢，但具有复发及进展潜能，本研究术后电话随访1～85个月，2例有复发迹象，2例失访，其余9例未见复发。

综上，LAMN无特异性临床表现，明确诊断有赖于组织病理学检查。充分取材并对其镜下形态仔细鉴别，做出精准病理诊断对临床诊治及预后评估具有重要意义。