放疗联合阿帕替尼与同步放化疗治疗晚期食管癌的效果比较

尹小祥 叶宏勋 马慧

食管癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，具有高发病率和致死率的特点，每年我国约15万患者死于食管癌[1]。由于早中期患者体内恶性肿瘤细胞无远处转移的情况，外科手术行肿瘤切除和淋巴结清扫可以有效的根治食管癌[2]。但对于晚期患者而言，确诊时多伴有局部浸润及远处转移，采用同步放化疗是治疗晚期食管癌的标准治疗方案。有研究表明，血管生成在肿瘤组织发生发展过程中具有重要的作用，采用抗血管生成药物治疗肿瘤患者具有较好效果[3]。阿帕替尼是目前新上市的抗血管生成药物，对多种实体肿瘤均具有一定治疗效果[4]。本研究采用阿帕替尼联合放疗与同步放化疗治疗晚期食管癌，通过治疗的近期效果、生活质量及不良反应评估联合治疗的临床价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年1月至2018年1月收治的晚期食管癌患者80例，采用随机数字表法分为A组(40例)和B组(40例)。A组：男21例，女19例；年龄32～79岁，平均年龄(60.35±5.26)岁；临床分期：ⅢB期26例，ⅣA期14例；病变部位：上段12例，中段23例，下段5例。B组：男22例，女18例；年龄33～80岁，平均年龄(60.52±5.34)岁；临床分期：ⅢB期24例，ⅣA期16例；病变部位：上段13例，中段20例，下段7例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准[5]：①所有患者经胃镜和病理检查确诊为食管鳞癌；②术前根据国际抗癌联盟(UICC)TNM分期(2009年第7版)为Ⅲ期、Ⅳ期者；③未合并严重心脑肝肺肾等器官功能障碍。

1.2.2 排除标准：①无法耐受手术者；②合并其他系统严重疾病者；③出现食管穿孔或出血者；④资料失访者。

1.3 方法 A组采用同步放化疗治疗：(1)放疗：患者取仰卧位，采用负压真空垫和立体定位框架进行体位固定，采用射线能量6 MV-X线外照射，戴体膜应用螺旋CT进行连续扫描，扫描范围根据CT检查结果而确定，包含食管、双肺。照射区位选择3～5个共面野，根据CT检查结果，进行靶区放疗，2 Gy/d，总剂量为60 Gy。(2)化疗：采用顺铂(江苏豪森药业集团有限公司)化疗，以10 mg/d，1次/d作为初始剂量，累及用量>100 mg后，则以间隔1周静脉注射的方式进行化疗，避光2 h滴完。B组在A组放疗基础上加用阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司)。2组均连续治疗2个疗程，1个疗程为9周。

1.4 观察指标 (1)比较2组近期疗效；(2)比较2组治疗前及治疗18周后血清肿瘤标志物水平：糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)，糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)；(3)比较2组治疗前及治疗18周后的生活质量；(4)比较2组治疗期间不良反应(心脏、神经、肾和膀胱、胃肠道及血液系统)发生情况。

1.5 检测方法 分别于治疗前及治疗18周完成当天清晨空腹采集患者5 ml外周静脉血，以3 000 r/min进行5 min离心，取上清液保存于-20℃冰箱待测。采用电化学发光法检测患者血清CA125、CA19-9及CEA水平，仪器为电化学发光仪(上海腾泉生物科技有限公司)。

1.6 疗效标准 (1)采用WHO实体肿瘤客观判定标准评定晚期食管癌患者近期疗效[6]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，有效率=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。(2)生活质量采用症状自评量表SCL-90进行评价[7]，主要包括9个因子(躯体化、人际关系敏感、精神病性、强迫症、偏执、恐怖、忧虑、抑郁及敌对)和90个项目，分数越高表示晚期食管癌患者生活质量越差。

2 结果

2.1 2组近患者期疗效比较 A组和B组总有效率分别为72.50%和87.50%，2组近期总有效率比较差异无统计学意义(χ2=2.81，P=0.09)。见表1。

表1 2组患者近期疗效比较 n=40，例(%)

2.2 2组患者血清肿瘤标志物水平的比较 治疗前2组患者血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA125及VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后B组患者的血清CEA、CA19-9、CA125及VEGF水平低于A组，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者血清肿瘤标志物水平比较

2.3 2组患者生活质量比较 2组患者生活质量中的躯体化、人际关系敏感、强迫症状、焦虑、抑郁、恐怖、敌对、偏执及精神病性评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组生活质量比较 n=40，分，

2.4 2组患者不良反应发生情况比较 B组患者的不良反应总发生率为20.00%显著低于A组患者的92.50%，差异有统计学意义(χ2=42.72,P=0.00)。见表4。

表4 2组患者不良反应发生情况比较 n=40，例(%)

3 讨论

食管癌是消化道常见肿瘤，研究显示其发病与职业、遗传、饮食、生活地区相关，食管癌发病早期无明显症状，多见食物吞咽时的哽咽感及胸骨刺痛，随着疾病进展可出现背痛、腹腔积液等症状，明确诊断时常发展至中晚期，70%～80%患者已出现局部或远处转移，手术治疗效果较差[8,9]。晚期食管癌病理类型多为鳞癌且对放疗中度敏感，目前放疗已成为晚期食管癌患者的重要治疗方式，通过一种或多种电离辐射，如放射性同位素或放射线产生的α、γ、β等射线直接杀伤被照组织，但单纯放疗常因患者局部复发、未控等导致治疗失败[9]。相关调查显示，单纯采用放疗的晚期食管癌患者5年生存率仅为8%[10]。在放疗基础上联合同步化疗能提高晚期食管癌患者5年生存率，铂类药物为20世纪70年代发现并一致沿用至今的抗肿瘤药物，可进入肿瘤细胞内并直接与核内DNA结合而导致DNA变构，进而导致肿瘤细胞因无法正常转录而死亡，是目前食管癌化疗方案中的常用药物[11]。随着医疗技术的不断发展及各种关于肿瘤发病机制相关研究的不断深入，目前关于进一步提升癌症患者的生存率是临床研究者一直在攻克的难题，如目前报道的新辅助化疗方案、三维适形放疗等治疗方案均能提升晚期食管癌患者的5年生存率[12]。

肿瘤血管生成是目前关于肿瘤发生及发展过程特点的研究热点，周梦耘等[13]研究显示，在肿瘤生长及转移过程中，血管的生长是肿瘤组织获取必需营养物质的关键环节，血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)介导的信号通路在肿瘤组织血管生成过程中具有重要作用。刘向明等[14]指出，在晚期胃癌患者中采用抗血管生成药物能提高治疗效果，同时改善患者生存质量。阿帕替尼是目前新上市的抗血管生成药物，已经证实阿帕替尼是标准化疗方案治疗失败后安全有效的小分子靶向药物，能够延长患者生存时间，同时患者治疗依从性较好[15]。阿帕替尼主要作用机制为结合VEGFR-2酪氨酸激酶的ATP，导致VEGFR-2无法被激活，阻断下游信号通路，达到抑制肿瘤血管生成的目的。本研究结果显示，2组患者近期疗效差异无统计学意义(P>0.05)，说明阿帕替尼联合同步放疗与同步放化疗治疗效果相近，与文献报道[16]一致。VEGF是与血管内皮细胞相关的特异性因子，在体内发挥诱导血管新生的作用，研究表明食管癌患者存在VEGF水平异常[17]。CA125、CA19-9及CEA是广谱肿瘤标志物，多种肿瘤患者血清CA125、CA19-9及CEA水平呈异常升高。本研究结果显示，治疗后B组血清CA125、CA19-9、CEA及VEGF水平低于A组，且2组血清肿瘤标志物水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明阿帕替尼联合同步放疗与同步放化疗均可降低血清肿瘤标志物的表达水平。本研究结果显示，2组生活质量各维度评分差异无统计学意义(P>0.05)，说明阿帕替尼联合同步放疗与同步放化疗均可有效改善晚期食管癌患者生活质量。关于2组不良反应发生率，B组患者显著低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。说明阿帕替尼联合放疗能减少患者不良反应发生率，分析后认为抗肿瘤药物在杀伤癌细胞的同时，也会对机体的正常细胞造成损伤，主要表现为骨髓抑制、消化道反应、黏膜毒性、腹泻等，而抗血管生成药物其不良反应更少，安全性更高。

综上所述，阿帕替尼联合放疗治疗晚期食管癌疗效与同步放化疗相当，两种治疗方案患者预后相近，但阿帕替尼联合放疗能够显著降低患者不良反应发生率，安全性更高。