炎性因子与急性脑梗死后抑郁的相关性分析

杜俊秋 赵连东 陆敬民 沈军 汪雨倩 干益敏 程云

脑梗死是缺血性脑卒中的常见类型，脑组织缺血、缺氧性坏死后，联系脑干与皮质的单胺5-羟色胺能神经元和肾上腺素能神经元及其传导遭到破坏，脑内的单胺神经递质减少可能导致患者表现抑郁症状[1]。脑卒中后抑郁(PSD)是指脑卒中发生后患者除了神经功能缺损症状之外，同时还表现兴趣减退、情绪低落、自责自罪等[2]。抑郁情绪对脑梗死患者的身心健康的影响往往更显著。近年来国内外越来越多的学者开始重视PSD，PSD影响了患者的功能康复，还增加了家庭、社会的负担和死亡率。据文献资料统计，脑卒中后抑郁的发病率为20%～60%[3]，远期中枢神经系统并发症的发生率也随之增长[4]。当脑梗死患者伴发抑郁时，体内的细胞炎性因子聚集，损伤的神经元细胞的凋亡受到影响，甚至抑制脑部神经元的自身修复等，从而加快了PSD的进展。白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-18(IL-18)、血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C-反应蛋白(CRP)和TNF-α是影响脑梗死患者神经细胞完整性及炎性反应的重要炎性因子[5-7]。对于脑梗死后抑郁(PSD)，神经科和精神科临床医生应该密切观察病情变化，进行及时的临床干预。回顾性分析神经内科治疗的急性脑梗死后抑郁患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α的水平，旨在及时辨别PSD，从而为指导临床医生更精准化的诊疗及康复提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月至2019年6月徐州医科大学附属淮安医院诊治的急性脑梗死患者220例，其中男144例，女76例；年龄48～72岁，平均年龄(53.67±6.92)岁；病程(1.1±11.2)月。病程2周时根据是否伴发PSD分为PSD组68例和非PSD组152例，收集220例脑梗死患者的性别、年龄、NIHSS评分、家族史、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压、冠心病、高血脂等一般资料情况。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①按照《中华医学会第四届全国脑血管病会议》制定的相关的脑血管疾病诊断标准[8]；②PSD均符合美国精神病学会的诊断与统计手册(DSM-Ⅳ)中的F32抑郁发作的诊断标准[9]，在起病14 d时进行诊断；③患者及家属知晓同意并签署同意书。

1.2.2 排除标准：①偏瘫、失语、失认、昏迷等患者；②有精神病个人史或家族史；③有心肺等其他脏器功能障碍等疾病；④创伤、免疫、感染、血液系统疾病、恶性肿瘤等。

1.3 汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression rating scale，HAMD 24项版本)评价 由2名经过专业培训的神经内科医师分别对220例急性脑梗死患者在发病第14天时进行HAMD量表独立评分，以平均值作为该患者的HAMD分值。评价标准：HAMD评分<7分为正常，7～17分为轻度抑郁，18～24分为中度抑郁，>24分为重度抑郁[10]。患者评分≥7分纳入PSD组；<7分则为非PSD组。

1.4 检测方法 患者于入院24 h内和发病第14天时,清晨空腹采集肘部静脉血10 ml，加入抗凝剂，1 000 r/min离心(离心半径 10 cm)5 min，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α水平。运用罗氏生物检测应用公司的检测试剂盒，在奥林巴斯Au640全自动生化分析仪上检测，静置2 h后，立即送入实验室检测。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较 PSD组患者的年龄和NIHSS评分均高于非PSD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患者的性别比、卒中家庭史、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、冠心病和高脂血症比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 2组患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP入院24时比较 PSD组患者与非PSD组患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α的水平入院24 h时比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α入院24 h时比较

2.3 2组患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α 14 d时比较 PSD组患者在入院14 d时的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α的水平明显高于非PSD组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α 14 d时比较

2.4 2组患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α入院24 h和14 d时组间比较 PSD组患者在入院14 d时血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α均显著升高，与入院24 h比较，差异有统计学意义(P<0.05)。非PSD组患者入院14 d前后的IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α入院24 h和14 d比较

2.5 PSD组中不同程度抑郁分组中血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α表达的比较 PSD组中重度抑郁患者的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α指标最高，轻度抑郁组患者的各项血清炎性因子指标最低。Spearman秩和相关分析显示患者抑郁程度与血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α指标呈正相关(P<0.05)。见表5。

表5 不同程度抑郁患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α比较

3 讨论

脑梗死是由于脑组织缺血、缺氧，坏死、软化形成梗死的缺血性卒中[11]。其发病率不断上升，具有高复发率、高致残率及致死率的特点。脑梗死后引发的躯体和神经功能缺损可导致患者出现情感障碍和认知功能异常，情绪低落非常普遍，所以近些年来临床医师也高度关注这方面。脑梗死患者的日常生活自理能力减弱或丧失，影响了患者的家庭地位和社会交往能力。给他们带来巨大的生理、心理上变化，甚至担心无人照顾、居无定所等，一旦失去心理支持和关怀，患者容易产生抑郁情绪。一项危重脑梗死后抑郁症的临床治疗随访研究报道，PSD治疗总体有效率不足38%，而且复发率较高，病情缓解率低[12，13]。PSD多发生于脑梗死后1个月～2年，其中脑梗死后3月内发生PSD的几率较高，有研究报道约为30%[14]。抑郁进展过程中出现会免疫调节的改变。很多研究相继报道血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α升高与PSD关系密切[2,15，16]。

IL-1和TNF-α是炎性因子反应中重要的介质，对炎症和免疫反应具有调节作用。浓度升高后会促使单核细胞或者巨噬细胞等破坏神经元细胞的完整性，中枢神经递质异常释放或传递，高度激活HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)，造成抑郁状态。IL-6可以通过主动转运机制或者透过特殊途径进入脑组织，继而诱发体内多种免疫细胞因子的级联反应，激活CRP及免疫调节因子。IL-6的增加也会使(HPA轴)下丘脑-垂体-肾上腺轴活性增强而导致抑郁。在大脑皮质、纹状体、丘脑下部和小脑中能检测到IL-18，由半胱氨酸蛋白酶-1催化成熟。有学者报道抗炎、抗自身免疫性疾病、某些精神疾病生理病理过程中都有IL-18的参与[10,17]。Hcy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的产物。Hcy浓度上升阻碍了利用神经元细胞膜ATP的能力，阻碍去甲肾上腺素、一氧化氮和5-羟色胺等神经递质的合成，导致非正常的神经电传导，进而增加了抑郁的风险[7]。Hcy可能会激活NMDA受体使神经细胞凋亡，神经递质的合成和代谢受到影响，导致血管内皮功能紊乱；重要化合物的含量减少后出现代谢紊乱[18]。CRP是一种急性时相性蛋白，促进血小板聚集，刺激体内自由基分泌，两者相互作用会增加颈动脉粥样硬化斑块的严重程度，因此CRP常作为急性脑梗塞疾病诊断的依据，是对疾病发展进程进行判断的一个指标[19]。CRP增多时导致体内出现大量炎性细胞因子。这时机体内环境代谢混乱，破坏了平衡，改变了大脑神经递质的分泌，就可能产生抑郁症或认知障碍[20,21]。

本文共选取急性脑梗死患者220例，PSD组68例，非PSD组152例。2组患者的一般情况分布无明显差异(P>0.05)。PSD组患者的年龄和NIHSS评分均高于非PSD组(P<0.05)，提示年龄及神经功能受损的严重程度可能是发生PSD的危险因素[2]。2组患者的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α水平在入院24 h无明显差异。14 d后复测PSD组的各项血清水平高于非PSD组，存在显著性差异(P<0.05)。PSD组患者在入院14 d时血清各项指标与入院24 h比较，显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。非PSD组患者入院14 d前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。且血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP、TNF-α水平与PSD组患者HAMD评分存在正相关，提示血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α水平升高可能与PSD的发生有关。血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α水平增高，可能通过影响到炎性反应，使氧化应激障碍加剧，导致脑梗死后抑郁，这和既往多项学者的研究结果[15-17]一致。有学者认为重度抑郁的患者机体中出现的促肾上腺皮质激素分泌增加和皮质醇增多症的临床症状主要是通过致炎因子所引起的免疫应答而产生的[22]。本研究中PSD组根据抑郁程度不同分为轻、中、重3组，其中重度抑郁组患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α水平最高，轻度抑郁组患者血清中相关指标水平最低，考虑血清中炎性因子的表达与脑梗死后抑郁有关。Spearman秩相关分析发现，脑梗死患者的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α与抑郁程度呈正相关，进一步提示了其与急性脑梗死后抑郁的关系。

综上所述，本研究探讨血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α等因子的表达与PSD的关系，为临床上评估PSD患者的病情严重程度提供了积极参考。及时对急性脑梗死患者检测血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α水平的变化，评估社会心理因素，有助于监测PSD的病情变化，为早期预防、诊治PSD提供重要的帮助。尽早给予患者药物治疗联合早期心理干预、物理治疗等，促使PSD患者的心理康复。本研究的样本量较小，对于急性脑梗死患者的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α水平与PSD的关系，以及可能导致PSD的其他危险因素尚需大样本前瞻性研究来证实，为PSD的早期预测和干预提供更多的指导和帮助。