纤维支气管镜肺泡灌洗对呼吸机相关性肺炎载脂蛋白E、降钙素原、NAMPT及呼吸力学指标、炎性相关因子的影响

李杨杨 李莉 韩丽娜

目前，机械通气在ICU得到广泛应用，但由于患者本身病情较为严重以及ICU 的特殊环境，极易并发呼吸机相关性肺炎(ventil atorassociated pneumonia,VAP)。有研究表明，在机械通气治疗>48 h的患者中，有10%～20%的患者会发生VAP，且其致病菌常为耐药菌，对多数抗生素不敏感，治疗难度较大，费用昂贵，严重可至死亡，死亡率高达50%[1]。目前，临床多以抗感染、常规灌洗及吸痰治疗为主，目的在于控制或缓解肺部感染，促进患者呼吸功能恢复，但治疗效果不甚理想，感染持续存在。随着医学技术的快速进步，无痛纤维支气管镜逐渐受到关注。纤维支气管镜肺泡灌洗作为新型灌洗方法应用于VAP的治疗取得了较好的疗效，可缓解呼吸道阻塞，减少机械通气时间，提高患者呼吸机脱机的成功率[2]。本研究分析无痛纤维支气管镜肺泡灌洗对VAP 血清炎性因子的影响，及载脂蛋白E、降钙素原、烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)及治疗预后的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年6月至2018年6月我院ICU收治的VAP患者117 例，按照随机数字法分为2组。研究组68例，男42 例，女26 例；年龄31～70岁，平均年龄(57.54±13.09)岁；APACHEⅡ评分(20.44±7.16)分；原发病：慢性肺部疾病32例，重症肺炎17例，脑血管疾病15例，脑外伤4例。对照组49例，男31例，女18例；年龄27～69岁，平均年龄(59.38±11.93)岁；APACHEⅡ评分(21.73±6.28)分；原发病：慢性肺部疾病25例，重症肺炎12例，脑血管疾病9例，脑外伤3例。2组年龄、性别比、APACHEⅡ评分及原发病差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择 (1)符合VAP诊断标准：机械通气时间均>48 h，出现下列症状中的两项及以上：①发热：体温>38℃；②外周血白细胞<4.0×109/L或≥10×109/L；③脓性气道分泌物或者分泌物增多；④且胸片提示肺部有新的或者进展性渗出性病灶；⑤支气管分泌物细菌培养阳性[3]。(2)排除肺不张、肺结核、肺部肿瘤等疾病，所有病例无纤维支气管镜检查禁忌证。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组:常规治疗。包括定时吸痰、气雾剂吸入解痉祛痰；合理的镇痛及镇静，合理使用抗生素，并根据药敏结果调整用药；调整水电解质及酸碱平衡，营养支持，预防深静脉血栓形成。

1.3.2 研究组:在综合治疗基础上行纤维支气管镜肺泡灌洗术。操作前患者需禁食3 h，严格遵循无菌操作原则，采用日本奥林巴斯MAJ525纤维支气管镜以及配套的附件。患者取仰卧位，术前15 min皮下注射阿托品0.5 mg，2%盐酸利多卡因湿润气道以及左右各支气管。经支气管镜插入气道，吸净气管、支气管与所属各叶段支气管内的分泌物，取痰液标本，行细菌培养与药敏试验。然后将纤维支气管镜的顶端嵌入支气管或亚段的开口中进行肺泡灌洗。灌洗液为37℃无菌0.9%氯化钠溶液+左氧氟沙星或敏感抗生素，每次注入灌洗液10～20 ml，停留30 s后采用负压吸引，将其尽可能吸尽，反复灌洗病变肺段，直至吸出液变清。期间应用心电监护实时监测患者心率、血压及血氧饱和度。等当血氧饱和度降至85%，心率升至120 次/min时，停止操作，暂停操作，予吸氧、呼吸机辅助呼吸，当血氧饱和度上升至95%，心率降至100次/min时再继续操作，尽可能缩短操作的时间，尽量不超过20 min。依据病情需要可连续治疗2～3 d。

1.4 疗效标准 (1)显效：治疗7 d后咳嗽、咳痰、气短等临床症状明显好转，体温、血白细胞计数等各项临床指标恢复正常或显著好转，肺部痰液量显著减少，血气分析正常，胸部X片示病变基本吸收，痰培养阴性；(2)有效：具有显效中任何3项；(3)无效：治疗后无改变甚至恶化。

1.5 观察指标 观察治疗前、治疗后简化CPIS 评分[4],血清降钙素原、载脂蛋白E、NAMPT水平,PaO2、PaCO2、血氧饱和度,呼吸力学气道阻力、气道峰压、呼吸做功、动态顺应性变化。随访28 d内的临床结局，包括体温复常时间、肺部啰音消失时间、抗生素使用时间、咳嗽咳痰消失时间、机械通气时间及ICU住院时间。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较 观察组总有效率为85.29%显著高于对照组的67.34%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较 例(%)

2.2 2组患者临床预后比较 观察组体温复常时间、肺部啰音消失时间、抗生素使用时间、咳嗽咳痰消失时间、机械通气时间及ICU住院时间均少于对照组，脱机成功率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床预后比较

2.3 2组患者治疗前后CPIS评分比较 治疗7 d后，2组CPIS评分较治疗前均下降(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后CPIS评分比较 分，

2.4 2组患者治疗前后血清降钙素原、载脂蛋白E及NAMPT水平比较 治疗7 d后，2组患者的血清降钙素原、载脂蛋白E、NAMPT水平均较治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血清降钙素原、载脂蛋白E及NAMPT水平比较

2.5 2组患者治疗前后炎性相关因子水平比较 治疗7 d后，2组血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平均较治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后炎性相关因子水平比较

2.6 2组患者治疗前后血氧监测及呼吸动力学比较 治疗7 d后，2组氧监测及呼吸动力学指标均较治疗前改善(P<0.05)，且治疗组改善效果优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者治疗前后血氧监测及呼吸动力学比较

3 讨论

呼吸机辅助机械通气为ICU救治重症呼吸衰竭患者不可替代的手段，但由于无菌操作不严格、机体呼吸道与全身防御机制受损、口咽部定植菌“ 误吸”和营养不良等均可导致VAP[5]。VAP的发生导致呼吸机撤机困难，延长患者住院时间及住院费用，严重者导致死亡。及时有效地控制感染、清除呼吸道黏液、维持呼吸道通畅是治疗VAP的关键所在。

纤维支气管镜在临床上已得到广泛的应用，一方面可直视下快速、彻底清理上呼吸道分泌物、痰液等，亦能够准确清除气道内其他物质，以改善肺换气和通气功能。另一方面可从气道深部取出痰液标本进行细菌药敏试验，为临床合理选用敏感抗生素提供依据，降低细菌耐药的发生，提高治疗效果。给予肺泡灌洗夜能稀释痰液粘稠度，促进炎性分泌物排出，减少细菌毒素反应，从而有利于局部病灶康复，改善肺部通气及换气功能[6]。同时肺泡灌洗还能刺激局部气道黏膜，增强咳嗽反射，加速痰液排出。然后局部注入抗生素，直接作用在肺部，病灶药物浓度升高，从而快速达到抗炎、杀菌作用，缩短治疗时间，减少全身抗生素用量，同时避免反复感染[7]。支气管镜肺泡灌洗为表面麻醉，痛苦轻，创伤小，患者耐受度高，对神志清醒和昏迷的患者均适用。乐琴等[8]研究结果显示，采用肺泡灌洗联合抗感染治疗VAP的效果优于常规的灌洗吸痰联合抗感染治疗，患者机械通气时间和ICU入住时间更短，临床总有效率更高。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，体温复常时间、肺部啰音消失时间、抗生素使用时间、咳嗽咳痰消失时间、机械通气时间及ICU住院时间均少于对照组，脱机成功率高于对照组(P<0.05)。表明纤维支气管镜肺泡灌洗术治疗VAP疗效确切，能更好的改善肺部感染相关症状及体征，缩短ICU 入住时间，提高脱机成功率，对患者转归有益。

由于VAP临床症状及体征缺乏特异性，早期诊断较为困难，仍无临床上真正实用且有效的金标准。活体肺组织病理学检查被认为是诊断的金标准，但这种创伤性检查临床应用受限。影像学表现缺乏特异性，误诊率高。近年，CPIS 评分逐渐应用于VAP的诊治和预后评估等多个方面。该评分综合临床症状、X线胸片、白细胞计数、呼吸气道分泌物、氧合指数等临床、影像学及微生物诊断资料，通过评分对肺部感染严重程度评估，不仅可为VAP诊断、治疗提供依据。通常认为，CPIS 评分越高肺部感染越严重。本研究结果显示，治疗后2组CPIS评分均较治疗前下降(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。表明纤维支气管镜肺泡灌洗术治疗VAP能更好的减轻肺部感染，改善预后。但有研究显示CPIS 评分在VAP 诊断中特异度、敏感度均较低，需要联合其他指标进行诊断。PCT是评价细菌感染的敏感性和特异性高的一种炎性指标，由甲状腺细胞产生，在体内具有较好的稳定性。正常情况下，血清PCT水平极低[9]。一旦机体被真菌、细菌等病原菌感染，血清PCT浓度可在短时间内明显升高，且与病情严重程度呈正相关。而全身性病毒感染者PCT水平仅轻度上升。故检测PCT可更明确地区分细菌感染和病毒感染[10]，与CPIS评分联合监测能更有效、高效的进行VAP早期诊断和预测，指导抗生素的使用，提高药物应用效果[11]。研究证实，VAP患者血清PCT及阳性率、CPIS分明显增高，并与预后呈正相关[12]。载脂蛋白E是低密度脂蛋白受体的配体，主要参与脂质运输和代谢，与细菌感染也有着密切的关系。检测显示，医院获得性肺炎患者血清中载脂蛋白E水平明显升高，且VAP 组高于非VAP 组[13]。NAMPT具有调节免疫及促进其他促炎性细胞因子的表达和释放的作用，参与了各种急、慢性肺损伤,动脉粥样硬化、心肌梗死、肥胖、2型糖尿病、关节炎等炎症相关的疾病的发生及发展[14]。相关研究证实，VAP 患者血清PCT、ApoE 及NAMPT水平明显高于非VAP 患者，且水平越高患者病死率越高[15]。本研究结果显示治疗7 d后，2组血清降钙素原、载脂蛋白E、NAMPT水平均较本组治疗前降低，且治疗组低于对照组CPIS评分均较治疗前下降(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

接受机械通气治疗的患者由于气道高气压造成一定的肺损伤，加之外源性病原体、内毒素等作用，肺组织产生并释放大量的炎症介质，引起炎性反应，从而导致VAP的发生。而VAP 的发生又进一步加重了炎性反应，形成恶性循环，不利于患者预后。TNF-α、IL-8 及IL-6均为促炎因子，其中TNF-α主要由巨噬细胞产生，是炎性反应过程中最早出现且最重要的炎性介质之一；IL-6 由T 淋巴细胞和单核细胞产生，是多功能炎性细胞因子，在损伤和感染的急性期水平往往升高；IL-8是一种趋化活性强、在炎性反应和免疫调节中起重要作用的细胞因子。三种细胞因子协同多种细胞因子构成炎性细胞网络，参与炎性免疫应答，并激活中性粒细胞及T 淋巴细胞，在肺部炎症性疾病的发生中起重要作用。VAP患者治疗前TNF-α、IL-6、IL-8水平较非VAP患者均明显升高，患者处于严重炎性反应状态，且水平越高预后越差[16]。治疗后IL-6、IL-8水平明显回落，且治疗效果越好，回落越明显。CRP是机体遭受感染或创伤后反应最为敏感的一种急性相蛋白,当机体受到感染等诱发因素后通过IL-6、TNF-α等细胞因子诱导肝脏迅速合成CRP，CRP水平快速升高，48 h时达到高峰。若感染得到控制,CRP 水平则迅速下降。研究显示，发生VAP患者的CRP水平较未发生时显著升高，且随着病情的缓解、炎症的控制其血清和BALF 的CRP 水平逐渐下降，在脱机、拔管前恢复至入科时的水平[17]。本研究结果显示治疗7 d后，2组血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

目前，在评估接受机械通气治疗的危重患者病情及治疗疗效时，呼吸动力学相关指标亦发挥了重要作用。气道峰压可反映患者通气情况，气道阻力可反映患者气道阻塞情况。研究显示，由于VAP 患者肺功能受损，气道痉挛、肺阻力增大及肺顺应性降低等导致气道峰压、气道阻力、呼吸做功升高，而动态顺应性下降，当经过有效的抗感染、抗炎治疗后，可有明显好转[18]。许艳军等[19]研究显示，纤维支气管镜肺泡灌洗联合抗感染治疗重症VAP 疗效明确，灌洗后1 h、4 h呼吸力学参数气道峰压、呼吸做功、气道阻力、动态顺应性均较对照组明显改善。本研究结果也显示，治疗7 d后，观察组呼吸力学参数气道峰压、呼吸做功、气道阻力、动态顺应性均较对照组明显改善(P<0.05)。

综上所述，纤维支气管镜肺泡灌洗治疗VAP能明显降低患者炎性相关因子水平，减轻患者肺部感染症状，促进呼吸功能恢复，改善患者预后，疗效确切。