固体药物多晶型的研究进展*

周 锋，潘建辉，孙丹玲，邓月义

(桂林医学院药学院，广西 桂林 541004)

俄罗斯科学家乌勒和列别克于1832年首次发现了两种不同晶体形式的苯甲酰胺化合物，自此药物多晶型开始进入药学研究学者的视野[1]。随着化学分析仪器不断的更新与进步，特别是X-射线被用于晶体结构的测量，药物多晶型的研究取得了迅猛的发展。我国对药物多晶型的研究起步较晚，在1900年左右，对尼莫地平的研究发现，它不同的晶型对药物的临床疗效产生显著影响。自此，国内工作者开始在药物多晶型上给予重视。另外，关于药物多晶型的专利侵权事件常有发生，在一定程度上推动了多晶型药物的发展。

1 研究药物多晶型的意义

固体药物在溶解时，由于重结晶条件或降温速率的不同，可能引起分子堆叠方式和分子在晶格上的排列顺序发生变化。不同的晶型常表现出不同的理化性质。例如，光学性质、生物利用度和溶出速率等[2-3]。多晶型药物研究有助于提高药物的溶解度和溶出速率，确保药物在生产、贮藏、运输过程中的稳定性，改善药物的压片性；同时，还能确定晶型制备流程，保证同一批次药物的等效性。对多晶型药物研究的最大意义是尽可能筛选出目标药物的所有晶型，从中挑选出一种热力学稳定同时又具有更好的溶解度和溶出速率的，以便更大化的发挥药物的疗效[4]。

2 药物晶型的制备方法

2.1 重结晶法

1)溶剂蒸发法。溶剂蒸发法是筛选晶型最简捷和有效的方法。目标药物溶解在不同极性溶剂中(溶剂既可以单一溶剂，也可以二项或者多项混合溶剂)，随着溶剂不断挥发，晶核不断成长，溶液由饱和状态转变成过饱和的状态，溶质缓缓析出。由于溶剂种类、溶液浓度和溶剂挥发速率等条件的不同，因此可能得到不同的晶型。例如，磺胺利尿药吲哚帕安在不同混合溶剂中制备出四种晶型[5]。

2)降温法。降温法适用于药物溶解度对温度变化十分敏感的。在一定的起始温度(此温度不宜过高，以防破坏药物化学结构)下将药物溶解，设定程序进行梯度降温。药物的溶解度随着温度的下降而显著降低，从而达到过饱和状态，溶质进而析出。

2.2 反溶剂法

反溶剂法也称为沉淀法。反溶剂法需要筛选两个目标溶剂，一个是良溶剂，一个是不良溶剂。这两种溶剂不会发生化学变化，不会分层，溶剂能够相互溶解，且药物在这两种溶剂中的溶解度相差大。例如，抗乙肝病毒药物阿德福韦酯(ADV)在二氯甲烷中完全溶解，以正己烷为反溶剂降低其溶解度，成功制备出一个新的晶型[6]。

2.3 转晶法

1)研磨转晶法。固体药物在研磨时，在研磨过程中颗粒逐渐变小，表面积不断变大，研磨的局部高温，引起晶体发生错位或边界变形，进而发生晶型转变。例如，Shan-Yang Lin等[7]对抗癫痫药加巴喷丁(GBP)进行研磨时研究发现晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ出现转晶现象。

2)加热转晶法。加热转晶法是对药物进行升温，加热到一定温度后，达到晶型转变的方法。加热法一般适用“假多晶型”，在加热过程中，药物分子失去水或结晶化物引起晶型转变。例如，i-Hun An[6]等研究抗病毒药阿德福韦酯(AD)两种多晶NF-Ⅰ、NF-Ⅱ，采用热重分析仪进行升温处理，NF-I发生晶型转变。

3)溶液置换转晶法。已制备好溶剂化物的晶型放在新的溶剂中进行悬浮搅拌，用不同的溶剂置换出“假多晶型”中的溶剂。由于搅拌的时间、速率和所用的置换溶剂等条件的不同，因此可能会获得不同的晶型。例如，WEI XU等[8]研究治疗前列腺癌的二线药物卡巴他赛，它的溶剂化物在不同的目标溶剂中(DMF、环己烷、正己烷、乙醚)进行悬浮搅拌24 h，可以获得E (DMF) 、F (cyclohexane)、G (n-hexane)、and H (ethyl ether)四种不同的溶剂化物。

2.4 升华法

升华法是通过加热使药物汽化，汽化后的药物分子遇冷凝固成固体的方法。药物分子置于蒸发皿中，将蒸发皿顶部用玻璃漏斗盖住，加热蒸发的药物分子遇冷，冷凝成固体。例如，治疗弓形虫病药物乙胺嘧啶的A晶型经过升华法可转变为B晶型[9]。

2.5 有机蒸汽吸附法

有机蒸汽吸附法又称气相扩散法。通过有机蒸汽挥发产生诱导作用，诱导晶型转变或者是形成溶剂化物的一种方法。制备出来的晶型放在培养皿中均匀的摊开，然后将培养皿放在装有各种溶剂的罐中的浮动支架上，用氮气作为吹扫气除去罐中的空气，再进行密封；在罐中放入不同溶剂进行诱导，在加热的情况下使其慢慢进行挥发。对不同晶型进行诱导，可能会制得不同的晶型。例如，抗病毒药物替诺福韦(TDF)中的TDF-Ⅰ 在乙醇、异丙醇、甲苯中诱导 9 h 产生了TDF I-EtOH、 TDF I-IPA、 TDF I-toluene三种不同晶型；在乙腈、环己烷诱导 24 h 产生了TDFI-ACN、 cyclohexane-treated TDF I两种晶型[10]。

2.6 干燥法

喷雾干燥法和冷冻干燥法常用来制备无定形态。

1)喷雾干燥法。喷雾干燥法将含药的溶液分散成细小微粒，微粒与热空气接触，雾化后的溶剂快速挥干，药物分子来不及排列，就会呈现无定形态。

2)冷冻干燥法。冷冻干燥法利用冰晶升华原理，药液在低温下形成固体，固体不经液化直接升华溶剂为气体，固体药物来不及有序排列得到无定形态。

2.7 其它方法

溶液pH的改变,溶剂中加入不同聚合物[11-12],一些辅料改变,通过激光诱导法改变成核的速率，进而诱导晶型转变[13]。例如，降糖药甲磺丁脲中加入痕量金属诱导晶型转变[14]。

3 多晶型的表征方法

3.1 热分析法

通过热分析仪的程序设定，设置温度范围来观察升温过程吸热峰的差别来鉴别不同晶型。近年来，热分析法已成为药物多晶型的常规表征手段之一，具有样品量少、灵敏度高和重复性好等优点。热分析法主要包括差示扫描量热法(DSC)和热重分析法(TG)。

1)差示扫描量热法(DSC)。差示扫描量热法(DSC)以温度或时间为横坐标，以样品的吸热或者放热速率为纵坐标，对DSC曲线分析，根据是否存在吸热峰来区分晶态和非晶态，通过DSC曲线判断吸热峰的位置、个数和形状[15]从而确定是否为同种晶型。

2)热重分析法(TGA)。热重分析曲线(TGA)以质量减少百分率或质量减少速率为纵轴，温度或时间为横轴的曲线。通过热分析仪的程序设定，测定温度与质量之间关系，对TGA曲线分析，判断药物中是否含有溶剂化物、含有水的结晶化物和相变热等。TGA曲线可以区分晶型药物中的“假多晶型”，并且通过曲线分析可以计算溶剂化物的含量。

3.2 红外吸收光谱法

红外吸收光谱法较为常用的是傅里叶变换红外光谱法(FTIR),红外光谱法经常作为药物多晶型表征手段的初步筛选。不同晶型分子中共价键强度不同，在红外光谱图就表现为指纹区和官能团区的特征峰位置、强度和形状不同[16]。

3.3 X射线衍射法

1)单晶衍射法(SCXRD)。单晶X射线衍射是用来解晶体结构，通过解单晶软件可以清晰的看出晶体结构。单晶衍射法是国际上公认的鉴定晶型最可靠的方法，但它要求被测物质只能是单晶，很多药物目前无法制备单晶，因此该法有一定的局限性。2)粉末衍射法(PXRD)。粉末X射线衍射是用来进行物相分析或分析有序介孔的。粉末衍射法是鉴定不同晶型比较早、比较成熟的技术，其分辨率高，操作简单，是检测药物多晶型最有效的方法，也是使用最多的方法[17]。

4 结语

随着科技的迅猛发展，许多新的活性成分也加速了新药物的开发和利用。许多新药和仿制药在上市之前面临的主要问题是水溶性差、胃肠道吸收不良、溶出速率低和稳定性差，导致药物的疗效远远达不到预期。药物多晶型的出现给新上市的药物提供了一个很好的选择，也为那些已经开发的在临床上面临着生物利用度低、稳定性差的药物提供了一个很好的选择。药物多晶型的研究已经被我国列入重大新药研发关键技术和重点研究内容，但是，目前国内药物多晶型的研究也存在明显的问题，重点都在探寻新药物晶型的筛选与表征，缺少对新的晶型的保存、理化性质和生物活性的深入研究。随着技术的不断成熟，这方面的问题也将会逐步完善。