宣肺通腑法治疗脓毒症有效性与安全性的系统评价和Meta 分析

史 阳，张嘉雯，贺园莉，李 猛，2

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳712046；2.陕西省中医医院肺病科，陕西 西安710004）

胃肠道损伤是脓毒症的常见并发症，可加重机体免疫紊乱与细胞因子网络失衡，甚至引起多器官功能障碍综合征。据统计，国内、外脓毒症患者中胃肠功能损伤发生率分别为78.8%、30%～70%［1-3］，国内病死率为61.7%左右［4］。早期肠内营养支持、改善胃肠PH 值等治疗已经得到初步证实，但渐渐发现其不能改善病死率等［5-7］。

脓毒症属于中医“毒邪上犯，由肺及胃，侵袭三焦”，热证与腑气不通是脓毒症最常见的中医证型，肺脏与腹腔是最常见的发病部位［8］。因此，肺热郁闭，肠腑不通为脓毒症的常见证型，宣肺通腑为重要的治疗方法，其可调节机体胃肠道气机，改善胃肠道功能。

目前许多RCT 试验证明宣肺通腑类方药可以改善胃肠道功能与预后，减少APACHEⅡ，降低血乳酸，提高氧合指数，平衡促炎与抑炎细胞因子，改善机体免疫功能［9-11］，因此，本研究欲通过Meta 分析评价宣肺通腑类中药治疗脓毒症的有效性与安全性，为临床宣肺通腑法治疗脓毒症提供进一步的循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计 算 机 检 索PubMed、Medline、Cochrane 图 书馆、中国知网、维普、万方等数据库。时间截止2019年12 月，文献语种不限。中文检索词：（宣肺通腑或宣肺或通腑或中医药）和（脓毒症）和（随机对照实验或临床试验）。英文检索词：（Chinese Medicine or Traditional Chinese Medicine）and（sepsis or se⁃vere sepsi）and（randomized controlled trial or clini⁃cal trials）。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：国内外公开发表的应用宣肺通腑法治疗脓毒症的随机对照试验。（2）研究对象：符合西医脓毒症诊断标准的成年患者（年龄≥18 周岁），明确阐明参考指南，版本不限。中医证型符合《中医药单用/联合抗生素治疗常见感染性疾病临床实践指南·脓毒症》［12］中“肠腑不通，肺气雍闭证”或者《中医病证诊断疗效标准》［13］中痰热壅肺证风温肺热病与《中医诊断学》［14］中肠热腑实证的辨证标准。（3）干预措施：两组均予原发病的处理和主要脏器功能支持。对照组应用或不应用安慰剂，观察组则给予以麻黄、杏仁、连翘等宣降肺气，加以通腑泄热的大黄、厚朴为主要思路的中药方剂治疗［10］，服用方法不限。（4）结局指标：胃肠道功能、胃肠不良反应、28 d 病死率、APACHEⅡ评分、IL-6、IL-10。

1.2.2 排除标准 排除非随机对照研究、重复发表的文献、动物研究等。

1.3 质量评价

由两名独立研究人员评价纳入研究的偏倚风险。对于单个研究的质量采用Cochrane 协作网偏倚风险评估工具，内容包括：随机序列产生、分配方式、参与人员盲法、结果评价盲法、不完整结果数据、选择性报道和其他偏倚。通过对这7 个条目的描述，给出包括高风险、低风险和风险不清楚在内的3 个判断，偏倚风险评估结果用偏倚风险图来表示。

1.4 资料提取

由2 位研究者依据纳排标准独立筛选文献，并交叉核对，若遇分歧则由第三位研究者协助裁定。提取包括第一作者、干预措施、治疗时间、结局指标等数据。2 名研究者各自独立提取文献数据，若描述不明确或数据缺失，与文献作者联系后补充，若最终不能完善的文献予以排除。

1.5 统计学处理

应用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。运用卡方检验评估异质性，若P＞0.1，I2＜50%表示各研究间具有同质性，选用固定效应模型分析；若P＜0.1，I2≥50%表示各研究间的异质性差异显著，选用随机效应模型分析。2 种方法均以95%作为可信区间（confidence interval，CI）。Meta 分析的结果以森林图表示，对纳入≥10 篇文献的结局指标用漏斗图分析是否存在发表偏倚。对于所有研究采用敏感性分析处理，讨论所得结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到相关文献235 篇，根据纳入与排除标准，最终纳入15 篇文献［10，11，15-27］，所有文献为中文文献。文献检索流程见图1。

2.2 文献的基本特征

根据纳排标准，本篇文章最终纳入15 篇文献，纳入文献基本特征见表1。

图1 文献检索流程Fig 1 Document retrieval process

2.3 纳入文献的质量评价

15 篇 文 献 中，2 个 报 告 了 样 本 量 估 算［21，24］；2 个报告提及随机方案的隐蔽［15，21］，8 个研究报告采用随机数字表法［15，16，18，19，21，23，25，27］，其余文献仅提及随机；3篇文献报告了盲法［15，21，24］；7 篇文献报告了通过伦理审 查 且 签 署 了 知 情 同 意 书［15，18-23］；2 个 报 告 了 随 访［15，27］；4 个报告了不良反应［15，18，24，26］，其他研究均不确定。有1 篇文献存在选择性报告情况［16］。在ICU 治疗时，由于患者意识不佳，且操作者为护理人员，未实施盲法对研究结果的影响较小，因而在实施偏倚中均为低风险。纳入研究的偏倚情况见图2。

2.4 临床疗效分析

2.4.1 28 d 病 死 率 共 纳 入7 项 研 究［10，11，16，15，22，23，27］进行了28d 病死率评价，各研究间无统计学异质性（P=0.69，I²= 0%），采用固定效应模式进行Meta分析，结果显示RR=0.64，95%CI（0.42，0.99），P=0.04，差异有统计学意义，表明宣肺通腑方药可明显降低病死率，见图3。

表1 纳入文献基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literatures

2.4.2 APACHEⅡ共 纳 入11 项 研 究［10，11，16-18，21-23，24-26］进行 APACHEⅡ评价，各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I²=92%），据此采用随机效应模式进行Meta 分析。结果显示SMD=−0.90，95%CI（−1.49，−0.31），P=0.000 3，差异有统计学意义，表明宣肺通腑类方药可明显减少APACHE Ⅱ积分。见图4。

图2 纳入文献偏倚情况Fig 2 Bias of included literature

图3 28d 病死率森林图Fig 3 Forest plot of 28-day case fatality rate

图4 APACHEⅡ森林图Fig 4 Forest plot of APACHEⅡ

2.4.3 IL-6 共 纳 入6 项 研 究［15，18，20，22，23，25］对 患 者 进行了IL-6 的评价，各研究间统计学异质性较大（P＜0.000 01，I² =84%），观 察 森 林 图，发 现 陈 山等［18］95%CI 与其他研究重叠较少，去除后剩余研究无明显统计学异质性（P=0.57，I²=0%），采用固定效应模式进行Meta 分析。结果显示SMD=−0.36，95%CI（−0.62，−0.1），P=0.007，差异有统计学意义，表明宣肺通腑类方药可明显降低IL-6，见图5。

2.4.4 IL-10 共纳入3 项研究［15，16，22］对患者进行了IL-10 的评价，表明宣肺通腑类方药可明显升高血清IL-10，改 善 免 疫 抑 制。其 中 瞿 星 光 等［15］、沈青［16］、冯博［22］均表明宣肺通腑类方药可提高IL-10，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

图5 IL⁃6 森林图Fig 5 Forest plot of IL-6

2.4.5 胃肠道功能 3 项研究报告了胃肠功能，因结局指标不同，只能行定性评价，3 项研究表明宣肺通腑类中药可改善胃肠道功能。其中奚耀等［19］报道了宣肺通腑类中药可降低DAO、D-Lac 水平。戴林峰等［20］报道了宣肺通腑中药联合组可明显改善腹内压。林进团［23报道了宣肺通腑类中药可改善胃排空试验、降低腹腔内压力、升高胃液pH 值。

2.5 安全性分析

4 项研究［16，18，25，26］报告了胃肠道不良反应，对其进行Meta 分析，统计学检验无异质性（P=0.62，I²=0%），采用固定效应模式对其进行Meta 分析，Meta分析结果无统计学差异性［RR=0.84，95%CI（0.36，1.93），P=0.68］，表明宣肺通腑类中药可减少胃肠道不良反应，但相对西医常规治疗无统计学差异，见图6。

图6 不良反应森林图Fig 6 Forest plot of adverse reactions

2.6 发表偏倚与敏感性分析

将纳入文献数≥10 个的APACHEⅡ进行发表偏倚评估。从漏斗图可以看出，以垂线为中心线，左右两侧研究呈偏态分布分布，因此纳入文献可能存在发表偏倚，有可能是纳入文献质量偏低或存在阴性结果或者记录不全等，见APACHE Ⅱ漏斗图7。

图7 APACHEⅡ漏斗图Fig 7 Diagram of APACHEⅡ

对Meta 分析中各结局指标采用敏感性性分析，通过逐一剔除研究观察结局指标是否变化。结果显示各结局指标相对稳定（除外28 d 病死率），Meta分析结果基本可靠。

3 讨论

胃肠道损伤为脓毒症常见并发症，涉及肠动力功能障碍、免疫炎性失衡等多种机制。脓毒症机体中，IL-6 与IL-10 为重要的促炎与抑炎因子，且IL-10 抗炎因子会抑制IL-6 等促炎细胞因子的分泌。IL-6 与IL-10 之间保持平衡是机体维持免疫稳态重要条件［28］。28 d 病死率是反映药物疗效最重要的客观指标，APACHEⅡ评分被认为是危重症患者的经典评价指标，其分值越高，患者病死率越高。

“肺气郁闭，肠腑不通，痰热毒邪互结”为脓毒症的核心病机，“肺肠毒闭”与脓毒症“细胞因子失衡，免疫反应紊乱”相类似。“肺肠毒闭”可使肺肠气机紊乱，促使“痰、热、毒邪”产生，即因胃肠道损伤引起机体细胞因子网络失衡、免疫系统紊乱［29，30］。因此本研究以宣肺通腑类中药，观察其对上述指标的干预作用，阐述其治疗脓毒症的有效性与安全性。

本研究所用方药以宣白承气汤、凉膈散、升降散类中药为主，以大黄、芒硝、厚朴等泄下通便，排出毒邪，使得胃肠通降有度，通而降之，中下焦运转正常，肺之气机可肃降有道，有助于胃肠通降；以杏仁、麻黄、连翘、蝉蜕类宣降肺气、化痰泄热，提壶揭盖，肺脏宣降有常，有助于胃肠通降有序。宣肺法与通腑法二者合用，可使机体上下焦气机保持通畅，“右行有道”，恢复胃肠功能。

本研究结果表明宣肺通腑法可改善胃肠功能，减少胃肠道损伤，调节IL-6 与IL-10 失衡，继而降低脓毒症患者病死率，降低APACHEⅡ积分；同时本实验也进一步证实“肺气郁闭，肠腑不通，痰热毒邪互结”与“炎性因子失衡、免疫系统紊乱”相类似，调节机体免疫、炎性反应可能是宣肺通腑类方药治疗脓毒症，改善胃肠道损伤的重要机制。

脓毒症患者处于昏迷状态等情况使得研究记录不完整，可能是造成此次纳入不良反应较少，影响宣肺通腑方药治疗脓毒症安全性不足的原因。在降低APACHEⅡ积分方面，由于初始APACHEⅡ积分差距较大以及用药差异等因素可能是造成异质性大的主要原因，因此希望以后此类的RCT 研究能够形成比较统一、规范的研究方案。宣肺通腑类方药可明显降低28 d 病死率，但是在进行敏感性分析时出现结局指标波动较大影响本指标结果稳定性，可能是因为朱之青等［10］研究中的实验组阳性结果权重较大导致的单一试验影响指标结果，因此对于28 d 病死率需要更多RCT 试验进一步观察。建议在今后的中医药研究中设计标准的RCT 方案，为临床治疗提供更准确的询证医学证据。