前列腺癌骨髓弥漫性癌扩散2例临床分析

李帅 杨振 武玉东

骨髓弥漫性癌扩散(disseminated carcinomatosis of the bone marrow, DCBM)是由于癌细胞浸润骨髓导致的肿瘤弥漫性改变，常伴有贫血、血小板减少和凝血功能异常。其原发部位见于前列腺癌、乳腺癌、肺癌和胃肠道癌等[1]。前列腺癌合并DCBM占骨髓转移瘤的19.6%～29%[1-2]。晚期前列腺癌患者出现DCBM，病情往往进展迅速，不能有效控制原发肿瘤，提示较差预后。骨髓细胞学检查是目前诊断癌细胞骨髓转移有效而简便的方法，有助于早期发现并干预治疗，延缓疾病进展。本文报道2例前列腺癌合并DCBM患者的治疗经过。

病例报告

病例1，男，45岁，于2007年因“排尿困难”就诊当地医院，初诊时TPSA为8.0 ng/ml，考虑前列腺增生，行经尿道前列腺汽化电切术，术后未做病理检查。3个月后复查TPSA升高至60.0 ng/ml，行前列腺穿刺活检，术后病理提示前列腺癌，核素骨显像显示骨转移，予以雄激素阻断治疗(androgen deprivation therapy, ADT)+非甾体类抗雄激素药物治疗。2016年原治疗方案失效，TPSA升高，更换为ADT+多西他赛化疗。2017年4月TPSA升高至22.9 ng/ml，盆腔MRI显示前列腺癌治疗后改变，累及左侧精囊腺；骨扫描示第4胸椎、第4腰椎及双侧骶髂关节考虑骨转移，接受挽救性前列腺癌根治手术，病理分期为pT3bN1M1b，Gleason评分：3+4=7分，术后给予醋酸阿比特龙联合泼尼松(abiraterone acetate and prednisone, AAP)辅助治疗，并间断应用磷酸雌莫司汀。2017年7月TPSA升高至139.1 ng/ml，之后TPSA仍持续升高，肿瘤失去控制。2017年9月患者因纳差、恶心、呕吐就诊。实验室检查：TPSA 625.9 ng/ml，WBC 8.4×109/L，Hb 102 g/L，PLT 51×109/L。给予升血小板药物和重组人血小板生成素治疗，PLT未见明显改善。5 d后复查血常规和凝血功能，Hb降至81 g/L，PLT降至21×109/L，D-D 2.99 mg/L，FDP 52.59 mg/L。患者PLT<30×109/L，给予输注1 U血小板，但PLT仅增加到26×109/L。患者凝血功能异常，表现为弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)，但由于血小板计数低，出血风险大，未给予抗凝治疗。此外，外周血涂片出现幼稚和形态异常红细胞，遂行骨髓穿刺，但在抽吸过程中未能获得骨髓液，最终通过骨髓活检明确诊断。组织病理结果显示肿瘤骨髓转移，诊断为前列腺癌合并DCBM，予以AAP治疗原发病并应用唑来膦酸缓解骨痛。患者入院后4周内共接受7 U悬浮红细胞和6 U血小板输注，Hb和PLT未见明显改善。2017年11月患者出现DIC复发，经积极治疗后无效死亡。

病例2，男，77岁，于2020年10月因“胸闷、胸痛、骨痛1月”就诊心血管内科。实验室检查：WBC 3.7×109/L，Hb 66 g/L，PLT 107×109/L，PT 10 s，APTT 24.8 s，Fib 4.13 g/L，D-D 2.13 mg/L，FDP 11.96 mg/L。患者患有冠心病合并凝血功能异常，给予阿司匹林和氯吡格雷抗栓治疗。1周内共输注4 U红细胞改善贫血。随后复查凝血功能，PT持续延长，表现DIC。肺动脉CTA显示右肺动脉主干及分支栓塞，加用利伐沙班抗凝治疗，肺栓塞和凝血功能有所改善。此外，外周血涂片出现异常形态红细胞，遂行骨髓穿刺，病理结果显示肿瘤细胞浸润骨髓。患者TPSA检测为1 086.0 ng/ml，泌尿外科会诊后转科进一步治疗。盆腔MRI显示前列腺癌累及右侧精囊腺，双侧髂血管旁淋巴结转移，髂骨、股骨头等多发转移。核素骨显像显示多发骨转移。因患者年龄较大，患有冠心病、肺栓塞、高血压等基础疾病，经直肠前列腺穿刺感染风险高，故行CT引导下盆腔淋巴结穿刺活检，病理证实为腺癌转移，前列腺来源。基于以上结果，最终诊断为前列腺癌合并DCBM，临床分期为T3bN1M1b，给予AAP治疗原发病并应用唑来膦酸缓解骨痛。1个月后复查睾酮达去势水平，TPSA降至47.8 ng/ml，贫血和凝血功能得到改善。2个月后复查TPSA升高至56.2 ng/ml，建议行多西他赛化疗，但患者拒绝，仍予以原方案治疗。随后TPSA持续升高，于2021年4月升高至616.0 ng/ml，将阿比特龙替换为恩扎卢胺，原发疾病仍未能有效控制，1个月后患者死亡。TPSA、Hb和PLT结果见图1。

图1 TPSA、Hb和PLT变化曲线

讨 论

在世界范围内，前列腺癌发病率在男性恶性肿瘤中位居第二[3]。我国前列腺癌的发病率居男性恶性肿瘤第六位，且近年来呈明显上升趋势，严重影响我国男性健康[4]。约30%的前列腺癌患者初诊时即存在远处转移[5]，且有超过80%的晚期前列腺癌患者发生骨转移[6]，但骨髓转移的报道较少见。目前有关前列腺癌骨髓转移的机制尚不明确，普遍认为骨髓转移是骨转移进一步发展导致的。

DCBM常见的临床表现有骨痛、贫血和出血倾向，某些患者表现出乏力、腰痛和消化系统等症状[7-9]。Nieder等[10]报道转移性前列腺癌患者的Hb、PLT明显降低，白细胞系统似乎没有受到影响。本文病例1出现DCBM后Hb和PLT明显降低，白细胞计数维持在正常范围内；病例2 Hb和PLT持续降低，白细胞计数在短暂降低后恢复正常。本文的报道与上述研究结果基本一致。但是单纯的贫血可能是由于ADT治疗引起的[11]。DCBM的明确诊断需依靠骨髓穿刺和(或)活检，但不是所有患者骨髓穿刺或活检的结果都为阳性，仅有60%的DCBM患者通过穿刺或活检能寻找到癌细胞[12]。约50%的DCBM患者在穿刺时出现干抽或稀释[7]，可能是由于癌细胞在骨髓中呈局灶性浸润以及癌细胞释放纤维生长因子导致骨髓纤维化[13-14]。因此在骨髓穿刺过程中出现干抽现象，应当进一步行骨髓活检明确诊断。本文病例1在行骨髓穿刺时出现干抽，未能获取骨髓液，通过骨髓活检诊断为DCBM。核素骨显像在评估骨转移中有重要作用，但骨显像阴性的患者也会出现DCBM。Kato等[9]报道1例核素骨显像阴性，但骨髓活检显示癌细胞浸润。因此当前列腺癌患者出现贫血、血小板减少和凝血功能异常，无论核素骨显像有无提示转移，均应行骨髓穿刺或(和)活检进一步明确是否发生DCBM。

前列腺癌合并DCBM尚无统一的治疗标准。目前的治疗原则仍以治疗原发疾病为基础，辅助对症治疗。本文病例1在应用几乎所有治疗方案失效后，病情迅速进展，出现DCBM，原发疾病不能得到有效控制，最终死于DIC。病例2确诊前列腺癌后给予AAP治疗，1个月后TPSA由1 086.0 ng/ml降低至47.8 ng/ml，凝血功能得到改善，但Hb仅增加了11 g/L，可能是由于ADT治疗影响Hb升高[11]。但2个月后TPSA再次升高至56.2 ng/ml，将阿比特龙替换为恩扎卢胺，原发疾病仍未能得到有效控制，原因可能是两种药物均作用于雄激素受体，存在交叉耐药[15]。国内外指南均不推荐两个新型抗雄治疗的序贯治疗或推荐级别降低[16-17]。

实体肿瘤合并DCBM的患者往往提示较差预后[2]。有研究表明在转移性前列腺癌患者中贫血与短生存期有关[18]。一项回顾性分析前列腺癌骨转移合并贫血和血小板减少的患者，Hb<100 g/L的中位生存期为5.4个月，PLT<50×109/L的生存期为3周至4个月[10]。本文病例1发现Hb降至81 g/L、PLT降至21×109/L时，予以营养支持和输血等对症治疗，2个月后患者死于DIC，其生存期为2个月，与上述研究结果一致。病例2在随访6个月后原发病未能得到有效控制，Hb降至82 g/L，PLT降至47×109/L，1个月后经治疗无效死亡，其生存期仅为1个月。

前列腺癌合并DCBM鲜有报道，但临床实际中可能并不少见。对于合并贫血、血小板减少和凝血功能异常的前列腺癌患者，无论核素骨显像有无提示骨转移，均应行骨髓穿刺或(和)活检进一步明确是否发生DCBM。前列腺癌合并DCBM的患者易出现DIC，应及时监测凝血功能，早期发现并干预治疗，可有效延缓病情进展。前列腺癌合并DCBM的患者，仍以治疗原发疾病为主，主要是以ADT为基础的综合治疗，但其预后较差，尤其出现血小板显著降低时(<50×109/L)，通常短期内死亡。