危重症患者下肢深静脉血栓风险预测模型的构建及评价

陈颖，秦贤，孙乔，刘梅玉，曲彦

进入21世纪，血栓性疾病占全球总死亡率的25%，包括静脉和动脉血栓[1]。下肢深静脉血栓(Lower Extremity Deep Venous Thrombosis，LEDVT)是血液在深静脉内不正常凝结，导致血液回流障碍、慢性静脉功能不全性疾病，栓子脱落可能导致肺栓塞(Pulmonary Thromboembolism，PTE)[2]。相关研究显示，重症医学科是深静脉血栓发生率最高的科室，发生率为8%～40%[3-4]。若针对LEDVT高危人群采取有效的预防措施可以使发生率下降80%以上[2]，故及时筛查出LEDVT高危患者，并给予适当的预防至关重要。目前针对危重症患者LEDVT的研究主要集中在危险因素分析[5]，尚无适用于危重症患者LEDVT的风险预测模型。本研究将遵循临床预测原则，构建危重症患者LEDVT风险预测列线图模型，旨在提高危重症患者LEDVT筛查效率和准确度。

1 对象与方法

1.1对象 采用便利抽样法，选取2019年6月至2020年6月入住青岛市3所三级综合医院重症医学科的420例患者作为研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②入住重症医学科≥7 d；③可耐受超声检查；④患者或家属同意加入本研究，并签署知情同意书。排除标准：①入住重症医学科前已发生或入住48 h内发生LEDVT；②近期有抗凝药物服用史；③浅静脉血栓者。根据流行病学研究，样本量应为自变量的5～10倍，并且建模组样本数与验证组样本数应分别占总样本含量的70%和30%[6]。本研究模型构建所涉及自变量为33个，建模组样本量定为自变量的8倍，即264例，为减少失访对研究造成的影响，增加15%样本量。按照时间顺序将2019年6月至2020年3月入住的300例作为建模组，2020年4～6月入住的120例作为验证组。本研究已通过青岛市市立医院伦理委员会批准，审批号：2020临审字第002号(快)。

1.2方法

1.2.1纳入影响因素的筛选 ①患者一般情况：性别、年龄、APACHE Ⅱ评分、糖尿病。②实验室检查项目：白细胞、血小板、血红蛋白、红细胞比容、红细胞分布宽度、纤维蛋白原、D-二聚体、C-反应蛋白，以上实验室检查项目均取患者入住重症医学科第7天的检查结果。③危重症患者维持生命体征稳定的检查和治疗：有创动脉血压监测、机械通气、肠内营养、连续肾脏替代治疗、脱水药物、镇静药、镇痛药、血管升压素和输血，Caprini2005版[7]中提示的变量(BMI、下肢水肿、中心静脉置管、脑卒中、多发伤、败血症)和Caprini2005[7]、Padua风险预测模型[8]所共同包含的危险因素(严重肺部疾病、肺功能异常、充血性心力衰竭、恶性肿瘤、大手术>45 min和VTE史)。

1.2.2数据收集 患者入住重症医学科≥48 h通过彩色多普勒超声进行首次LEDVT检查，之后每7天进行1次直至转出重症医学科。彩色多普勒超声结果由超声科专职人员作出诊断。

1.2.3统计学方法 使用Epidata3.1软件由不知研究目的的人员采用双人核对式进行数据录入和统计。Logistic回归分析确定LEDVT发生的独立危险因素，并构建列线图模型，利用列线图对危险因素进行量化。应用受试者工作特征曲线评价模型的预测能力，使用Bootstrap法进行内部验证，验证组进行模型外部验证。采用SPSS26.0软件进行t检验、秩和检验及χ2检验，使用R4.0.2软件建立列线图和绘制受试者工作特征曲线。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1建模组和验证组临床特征 420例中男227例，女193例；年龄18～102(65.35±20.48)岁。发生LEDVT 53例(12.62%)，其中建模组35例(11.67%)，验证组18例(15.00%)。

2.2危重症患者发生LEDVT的危险因素分析 将患者一般资料、实验室检查项目等33项纳入单因素分析，筛查出15项可疑危险因素(见表1)。经Logistic回归分析确定D-二聚体(X1)、机械通气(X2)、VTE史(X3)、血管升压素(X4)和糖尿病(X5)为危重症患者LEDVT发生的独立危险因素(见表2)。由回归结果可以得到如下表达式：logit(P)=-7.437+0.074X1+2.592X2+2.984X3+2.636X4+1.366X5，将上方程变形可得个体预测概率方程，P=1/[1+e-(-7.437+0.074X1+2.592X2+2.984X3+2.636X4+1.366X5)]。

表1 危重症患者LEDVT危险因素的单因素分析

表2 危重症患者LEDVT危险因素的Logistic回归分析

2.3危重症患者LEDVT风险预测模型的建立及检验效能评价 将危重症患者LEDVT发生的独立危险因素纳入R4.0.2软件，构建列线图，见图1。在列线图中每一个危险因素对应一个分值，模型中5个危险因素所得总分值投影到列线图中“深静脉血栓风险度”的定位即为发生LEDVT的危险性。Bootstrap进行内部验证，C-index为0.929(95%CI=0.895～0.975)。Hosmer-Lemeshow检验：χ2=3.475，P=0.901，校正曲线的实际值和预测值一致性较高。建模组曲线下面积为0.935，最佳截点值为68分，是LEDVT风险度为0.1时所对应的分值，灵敏度为83.0%，特异度为94.3%。验证组曲线下面积为0.925，灵敏度为81.4%，特异度为100%。

图1 危重症患者发生LEDVT风险列线图

3 讨论

3.1危重症患者LEDVT风险预测模型的建立 本研究显示，D-二聚体、机械通气、VTE史、血管升压素、糖尿病是LEDVT发生的独立危险因素。D-二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶水解后产生的特异性降解产物，常用于反映机体凝血-纤溶系统功能，是医院凝血相关实验室检验项目之一。以往研究将其应用于预测LEDVT发生的风险，发现其具有良好的敏感性[9]。但多种疾病以及疾病严重状态均可诱发D-二聚体升高，故D-二聚体不适合单独作为LEDVT发生的预测指标[10]，因此本研究将其与其他危险因素联合建立LEDVT风险预测列线图。危重症患者在应用机械通气时，由于其侵入性的操作破坏血管壁完整性，使正常生理状态下胸腔负压转化成胸腔正压，影响回心血量，增加LEDVT发生风险。Gupta等[5]发现机械通气患者即使应用抗凝药物，其LEDVT的发生率也高于未进行机械通气组，与本研究结果一致。重症医学科相关医务工作者应及时准确评估患者呼吸受限原因及程度，积极寻找可替代治疗措施。VTE史是LEDVT发生的独立危险因素。通过基因组关联研究发现，具有VTE家族史的患者内源性凝血酶电位显著升高，其可作为血栓形成的中间表型[11-12]。由于重症医学科患者病情危重和循环不稳，通常需要血管升压素进行辅助治疗。本研究显示，血管升压素的使用是LEDVT发生的独立危险因素(P<0.01)，与以往研究结果[13]一致性较高。糖尿病患者微血管壁基底膜增厚，内皮细胞功能障碍，血液黏稠度增高，血小板功能异常，易引起管腔变窄，血流阻力增加，符合LEDVT形成三要素。El-Menyar等[14]发现，若糖尿病患者合并BMI≥25可增加DVT的发生风险。

3.2该研究构建模型的预测效能较好 目前临床广泛应用的LEDVT风险预测模型主要有Padua[8]和Caprini[7]。Padua模型由意大利学者Barbar基于内科患者特点并结合Kucher模型研制而成，目前为中华医学会推荐为内科使用的风险预测模型，其主要包括11条危险因素[8，15]。Caprini为美国胸科医师协会第十版和中国骨肿瘤大手术静脉血栓栓塞症防治专家共识推荐的静脉血栓风险预测模型，该模型主要包括患者一般情况、疾病类型、侵入性操作和女性特有危险因素等41项[16]。熊银环等[17]将两种风险评估模型同时应于ICU患者，Caprini预测效能优于Padua，但Caprini风险评估模型应用于危重症患者预测效能一般，准确度为0.709。可能由于构建Padua和Caprini模型研究对象主要为欧美人，其生理特征、饮食习惯以及血栓相关致病基因突变率较中国人群有一定差别，如预测模型中凝血因子V Leiden突变、凝血酶原G20210A突变是欧美人发生LEDVT的重要危险因素[18]，但是在亚洲人中很少出现，且本研究均未涉及，此外危重症患者侵入性检查较多、用药复杂和病情多变，较其他科室患者特异性较高，以上风险预测模型并未将其全面地考虑在内[19]。本研究选取列线图作为风险预测模型，其具有将多个指标进行整合，并能个体化、可视化、精准地预测某结果发生的概率，在一定程度上可以代替复杂繁琐的公式[20]。本研究将目前指南推荐的LEDVT风险预测模型危重症患者所涉及相关条目纳入，并添加相比其他科室危重症患者特殊的治疗和检查项目，去除冗余项，分析危重症患者LEDVT形成危险因素，并建立LEDVT风险预测列线图。经过内外部验证，结果显示该模型具有较好的预测效能，可以准确地筛选出LEDVT高风险患者。

4 小结

本研究构建危重症患者LEDVT风险预测模型，结果显示其独立危险因素包括D-二聚体、机械通气、VTE史、血管升压素、糖尿病，通过内外部验证结果表明该模型的预测效能较高。但本研究样本的选取仅局限于青岛市3所三级综合医院，推广性不够，且还存在遗漏未探知的LEDVT危险因素。今后需囊括更多的危重症患者LEDVT危险因素开展多中心、大样本研究。