香料王朝酮中间体4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的制备方法研究

刘泽宇，阎峰，关瑾，段文龙，申月

香料王朝酮中间体4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的制备方法研究

刘泽宇，阎峰，关瑾，段文龙，申月

（沈阳化工大学，辽宁 沈阳 110142）

王朝酮是一种类似于格蓬香同时具有菠萝的青香及风信子香气的香料，4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮是合成王朝酮的重要中间体。目前合成此中间体多以有剧毒的甲基乙烯基酮作为原料，违背了绿色化学的原则。本实验对此路线进行了优化，以二乙胺盐酸盐、多聚甲醛、丙酮为起始原料，替代了有剧毒的甲基乙烯基酮，经曼尼希反应合成4-二乙氨基-2-丁酮，再与异丁醛进行迈克尔加成成功制备目标产物，并且优化了反应条件（反应温度、反应物投料比和反应时间）。结果表明：当4-二乙氨 基-2-丁酮和异丁醛的投料比为1∶1.2、反应时间为8 h、反应温度为80 ℃时，4,4-二甲基-2-环己 烯-1-酮的产率可达83%。

王朝酮中间体；4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮；曼尼希反应；迈克尔加成

王朝酮是一种杰出而独特的香料，它拥有风信子、格蓬和菠萝的清香，其香味十分强烈，具有杰出的扩散力、高度的持久性、极佳的稳定性等优点。目前王朝酮广泛应用于日常化妆品的香精配方中，不仅可以稀释后直接用于香水配方，而且可用于其他的香料特制品中[1-2]。

我国自新中国成立以后，在香料合成方面已经有了很大的进步，一方面大大缓解了我国对于香料的需求，另一方面在我国的香料进出口贸易方面也提供了有力的支持。然而，和西方的发达国家相比，我国在香料合成的种类、产量等方面还有很大差距，所以需要科研工作者共同努力来推动我国合成香料事业的发展。

目前合成4,4-二甲基-2环己烯-1-酮的路线如图1所示。

图1 目前4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的制备路线

此路线需要以甲基乙烯基酮和异丁醛为起始底物[3-8]，甲苯作为溶剂，在浓硫酸催化下合成4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮。此路线的缺点在于原料甲基乙烯基酮有剧毒，对环境和人体污染较大；此外，用甲苯作为溶剂，后处理很难进行，加大了对产物分离提纯的难度，所以对此路线进行优化，设计了如图2所示的合成路线。第一步由丙酮、多聚甲醛、二乙胺盐酸盐为起始底物，在盐酸的催化作用下合成4-二乙氨基-2-丁酮，再与异丁醛在碱性条件下进行羟醛缩合合成4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮。此方法完全避免了毒性较大的甲基乙烯基酮和甲苯的使用，路线简单，条件温和且容易提纯。

图2 本文设计的4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的合成路线

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

Nicolet6700傅里叶变换红外光谱仪，Bruker500核磁共振仪，Agilent1260高效液相色谱仪。二乙胺盐酸盐、多聚甲醛、丙酮、异丁醛等，均为分析纯。

1.2 实验方法

1.2.1 4-二乙氨基-2-丁酮的合成

在三口瓶中加入11 g二乙胺盐酸盐（100 mmol），4.2 g多聚甲醛（140 mmol），38 mL丙酮（500 mmol），2滴浓盐酸及60 mL甲醇，不断进行搅拌，升温至65 ℃，回流反应10 h。TLC监测反应完毕后，冷却至室温，向反应液中缓慢滴加20%的NaOH溶液30 mL，搅拌0.5 h。反应液用乙酸乙酯萃取三次（40 mL×3），合并有机层，再用 30 mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥。减压蒸除甲醇，然后用油泵进行减压蒸馏（4~8 mm），收集63~66 ℃的馏分，得到无色透明溶液13.36 g，收率93.7%。

1.2.2 4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的合成

在三口瓶中加入14.34 g 4-二乙氨基-2-丁酮（100 mmol），7.2 g异丁醛（100 mmol），50 mL乙醇，在室温下缓慢滴加4 mol·L-1的NaOH溶液30 mL，滴加完成后，升温至80 ~90 ℃，回流反应8 h。气相检测反应完毕后，蒸去乙醇溶剂，控温在5 ~10 ℃向残留母液中滴加10%的稀盐酸调节pH至7，然后用乙酸乙酯进行萃取（40 mL×3），合并有机层后用饱和食盐水洗涤，萃取完后饱和食盐水再用乙酸乙酯萃取一次（40 mL），无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙醇溶剂，回收乙酸乙酯。得到的油状液体过硅胶柱提纯，洗脱剂用(乙酸乙酯)∶(正己烷)=1∶10，得到黄色液体4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮 8.92 g，收率83%。

2 结果与讨论

2.1 结构表征

2.1.1 红外光谱

图3为4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的红外光谱图。

图3 4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的红外光谱图

由图3可知，3 048 cm-1附近为碳碳双键中C—H键的伸缩振动的吸收峰；2 955、2 868 cm-1附近分别为—CH3中C—H键的不对称伸缩振动吸收峰和对称伸缩振动吸收峰；1 712 cm-1附近为羰基的伸缩振动吸收峰；1 667 cm-1附近为碳碳双键的伸缩振动吸收峰。

从此红外光谱可看出该物质含有甲基、亚甲基、碳碳双键和羰基等官能团，与目标产物中间体 4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的结构相符。

2.1.2 核磁共振氢谱

图4为4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的共振氢谱图。1H NMR (500 MHz, CDCl3)6.66 (d,= 10.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.47~2.40 (m, 2H), 1.87 (t,= 6.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H)。

图4 4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的共振氢谱图

2.2 不同变量对收率的影响

2.2.1 反应物投料比对4-二乙氨基-2-丁酮产率的影响

探究反应物投料比对4-二乙氨基-2-丁酮产率的影响，结果如表1所示。

表 1 反应物投料比对4-二乙氨基-2-丁酮产率的影响

由表1可知，随着丙酮和二乙胺盐酸盐的投料比增大时，4-二乙氨基-2-丁酮的产率也在逐步增加，由于此反应中，丙酮和二乙胺盐酸盐的量都在不断被消耗，增大其中一种反应物的量会使得反应向正向移动，最终产物的产率也会增加。未将多聚甲醛和二乙胺盐酸盐的量作为参照，是因为这两者均为固体，如果加入量过多，可能会出现二乙胺盐酸盐和多聚甲醛溶解不完全，导致参与反应的量减少，进而影响实验结果的分析。当丙酮和二乙胺盐酸盐的投料比为5∶1，此反应的产率达到93.7%，继续增加丙酮的用量，产率也会有所上升，但是涨幅甚微。综合考虑，为了节省反应的用料成本，最优的投料比可以定为丙酮∶二乙胺盐酸盐=5∶1。

2.2.2 反应温度对4-二乙氨基-2-丁酮产率的影响

探究反应温度对 4-二乙氨基-2-丁酮产率的影响，结果如表2所示。

由表2可知，随着反应温度的升高，4-二乙氨基-2-丁酮的产率也随之上升，但是当温度达到80 ℃时，产率突然降低至17.6%。结合二乙胺盐酸盐在甲醇中的溶解度和实验现象可知，当温度过高时，反应液中溶解的二乙胺盐酸盐会随着溶液的挥发进入冷凝管，最后凝固成固体颗粒附着在冷凝管上，导致参与反应的二乙胺盐酸盐的量减少，最终产率也大大降低。所以，反应的温度控制在65 ℃最佳。

2.2.3 反应时间对4-二乙氨基-2-丁酮产率的影响

探究反应时间对 4-二乙氨基-2-丁酮产率的影响，结果如表3所示。

表3 反应时间对4-二乙氨基-2-丁酮产率的影响

反应时间主要是通过薄层层析进行监测。当反应时间超过8 h之后，薄层层析只能监测到产物这一个点，说明反应时间超过8 h后，反应物已经完全消耗完。此外，由表3可以得知，随着反应时间的增加，4-二乙氨基-2-丁酮的产率逐渐增加，但反应时间不能过长，过长会导致有副产物的生成。综上可得，此反应的反应时间应该控制在10~12 h左右。

2.2.4 反应物投料比对4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮产率的影响

探究反应物投料比对4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮产率的影响，结果如表4所示。

表4 反应物投料比对4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的产率影响

由表4可知，当投入异丁醛稍过量时，4,4-二甲基环己烯酮的产率升高，更加有利于反应的进行，但是继续增大异丁醛的用量时，产率反而降低。这是因为异丁醛会自身发生醛醛缩合，使副产物增加，从而导致产率降低。所以，4-二乙氨基-2-丁酮和异丁醛的投料比应该控制在1∶1.2左右。

2.2.5 反应温度对4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮产率的影响

探究反应温度对4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮产率的影响，结果如表5所示。

表5 反应温度对4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮产率的影响

由表5可知，随着反应温度的增加，4,4-二甲基环己烯酮的产率是逐渐增加的，但当温度升至90 ℃时，产率出现下降。产生这种情况的原因是由于异丁醛的沸点为64 ℃，温度过高，会导致异丁醛还未冷凝就以直接气化挥发出去，从而导致参与反应的异丁醛量减少，产率降低。所以，此反应的最佳反应温度在70 ~80 ℃左右。

2.2.6 反应时间对4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮产率的影响

探究反应时间对4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮产率的影响，结果如表6所示。

反应时间同样是以薄层层析监测进行确定，结合表6可以看出，随着反应时间的增加，4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的产率呈上升趋势，本文只测试到反应时间为8 h，继续增加反应时间可能会有副反应产生，所以此反应的最佳反应时间应为7~8 h。

表6 反应时间对4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮产率的影响

3 结 论

本文对香料王朝酮中间体4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮的合成路线进行了优化，以二乙胺盐酸盐、多聚甲醛和丙酮为原料，替代有剧毒的甲基乙烯基酮，先经过曼尼希反应得到4-二乙氨基-2-丁酮，进一步与异丁醛进行迈克尔加成成功制备香料王朝酮中间体4,4-二甲基-2-环己烯-1-酮，并通过IR和1H NMR对产物进行表征。该路线具有条件温和，成本较低，便于提纯的优点。

之后分别对两步反应进行条件实验，结果表明第一步曼尼希反应的最佳条件为丙酮和二乙胺盐酸盐投料比为5∶1，反应温度为65 ℃，反应时间为10~12 h，产率可达93.7%；第二步迈克尔加成 4-二乙氨基-2-丁酮和异丁醛的投料比为1∶1.2，反应时间为8 h，反应温度为80 ℃最佳，总产率可提升至83%，相较于其他路线产率有一定的提升，为香料王朝酮的制备提供了良好的指导。

[1] 张承曾，汪清如．日用调香术[M].北京：中国轻工业出版社，1989.

[2] 安家驹.实用精细化工辞典[M].北京：中国轻工业出版社，2000.

[3] FISCHER M, SCHWITALLA K, BAUES S, et al. FLP behaviour of cationic titanium complexes with tridentate Cp,O,N-ligands: highly efficient syntheses and activation reactions of C—X bonds (X = Cl, F)[J]., 2019,48(4):1516-1523.

[4]YADAV V, LAGARKHA R, KUMAR R. Triton-X-100: Green Media for Aza and Thia-Michael Addition[J].y, 2009, 21(7):5591-5597.

[5]RUPESH, KUMAR, PREETI, et al. Polyethylene glycol as a non-ionic liquid solvent for Michael addition reaction of amines to conjugated alkenes[J]., 2006, 8(4):356-358.

[6] XU L W, LI L Y; XIA C G. Transition-metal-based Lewis acid catalysis of aza-type Michael additions of amines to α,β-unsaturated electrophiles in water[J].,2004, 87(6):1522-1526.

[7] XU L W, LI J W, XIA C G,et al. Efficient copper-catalyzed chemoselective conjugate addition of aliphatic amines to α,β-unsaturated compounds in water[J].,2003, (15): 2425-2427.

[8] PAWAR, SHIVAJI S. N-Donor ligand as catalyst: a simple aza-Michael addition reaction in aqueous media[J]., 2008, 45(6):1869-1873.

Study on the Preparation Method of 4,4-Dimethyl-2-cyclohexen-1-one

,,,,

（Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang Liaoning 110142, China）

Dynascone is a kind of spice that is similar to Gapeng and has the fragrance of pineapple and hyacinth. 4,4-Dimethyl-2-cyclohexen-1-one is an important intermediate for the synthesis of dynascone. At present, most of the synthesis methods of this intermediate use highly toxic methyl vinyl ketone as a raw material, which violates the principles of green chemistry. In this experiment, this route was optimized. Using diethylamine hydrochloride, paraformaldehyde, and acetone as starting materials, instead of the highly toxic methyl vinyl ketone, 4-diethylamino-2-butanone was synthesized by Mannich reaction, and then the target product was successfully prepared by Michael addition with isobutyraldehyde. The route is simple and environmentally friendly. In addition, the reaction conditions (reaction temperature, reactant feed ratio and reaction time) were optimized. The results showed that the feed ratio of 4-diethylamino-2-butanone and isobutyraldehyde was 1∶1.2, the reaction time was 8 h, and the reaction temperature was 80 ℃, the yield of 4,4-dimethyl-2-cyclohexen-1-one reached 83%.

Dynasconeintermediate, 4,4-Dimethyl-2-cyclohexen-1-one;Mannich reaction; Michael addition reaction

2020-10-22

刘泽宇（1997-），男，河南省信阳市人，硕士研究生，就读于沈阳化工大学化学工程专业，研究方向：精细化学品合成。

阎峰（1965-），男，教授，博士，研究方向：精细化学品合成。

TQ655

A

1004-0935（2021）03-0306-04