临床新技术在儿童群体的开展及伦理思考*

王 谦，郭春彦，丁 倩，梁宇光，杨禹欣，王晓玲

(国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院临床研究中心，北京 100045， thousandwang@163.com)

随着基因技术、人类干细胞技术、人体器官移植等现代技术的发展，技术成熟和应用成本的下降，新技术的范围正从研究实验室扩展到医院门诊、病房，甚至面向公众提供检测服务的公司等。然而，现代科学技术是一把“双刃剑”，在研发、临床研究及应用过程中常引发一系列伦理、社会、法律问题。因此，临床医生和研究者在使用新技术诊疗及预防时应该对知情同意、隐私保护、避免歧视等问题给予充分的关注。本文分别对基因技术、干细胞技术、器官移植三种现代技术在儿童群体的临床研究及应用、面临的特殊问题以及需要予以伦理特殊的考量点进行探讨，以期提高社会和临床医生对儿童特殊性的认识，以期能够进一步保护儿童人群。

1 基因检测技术的伦理思考

1.1 基因检测技术在儿童临床中的应用与临床研究

基因检测技术已广泛应用于新生儿一些疾病的筛查中，包括一些罕见的先天性代谢疾病、内分泌疾病等，其可为患儿争取治疗时间，尽早开展预防和治疗，降低病死率，包括苯丙酮尿症(PKU)、先天性甲状腺功能减低症(CH)、先天性肾上腺皮质增生症(CAH)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏(G6PD)等。使用基因检测技术筛查对新生儿耳聋基因，作为诊断先天性听力损失的证据之一，也已在北京、武汉等全国多地开展[1-3]。

除新生儿筛查外，利用基因检测技术，预测儿童个体对于不同药物的不良反应程度，可在一定程度上指导肿瘤疾病[4-5]、精神疾病[6-7]、疼痛治疗[8]和哮喘[9-10]等多种疾病的临床用药参考。通过参考基因检测结果选择用药，并在剂量调整、联合用药等方面设计针对该患儿的个体化用药方案，以达到提高儿童用药的安全性和有效性的目的。

另外，对于有特定遗传疾病家族史的儿童，特别是如果早期监测或治疗可能影响病死率的疾病，可以进行预测基因检测，促使自己有针对性地调整生活方式，通过良好的预防措施提高自身免疫力，预防或者延缓疾病的发生。

1.2 儿童参与基因检测技术的特殊伦理问题

区别于其他临床诊断方法，基因检测技术在儿童人群的应用具有其特殊性。

首先，检测结果的隐私性带来的社会歧视问题。基因检测信息的泄露，可能会导致儿童被拒绝购买医疗保险，或被索要高比例的保险金；被学校拒绝招生或可能在学校和社会受到歧视等，会对儿童的心理健康和成长带来严重影响。

其次，检测结果对儿童带来的心理影响。由于基因的不完全外显，基因检测通常需有关风险和概率的信息，使得对患者的检测结果讨论更加复杂。检测结果有致病基因，并不意味着必然引发疾病。疾病与基因的关系主要分为三类：第一类是指疾病与基因具有直接关系，如亨廷顿舞蹈症等，基因信息可明确表明未来的某一时间必然会患病; 第二类是指疾病与基因有一定的关系，如一些原发性高血压、心脏病等，但还需要其他因素的共同作用才可能患病，包括环境因素、生活习惯等; 第三类是指本人不会发病但会遗传给后代。大众对疾病以及检测结果的认知程度存在差异，很容易因为对检测结果的认识偏差造成心理负担，继而引发一系列家庭或社会问题；特别对于儿童而言，由于尚未经历教育、职业、婚姻、生育等人生选择，基因检测结果带来的心理影响将更为明显。

1.3 儿童参与基因检测技术的伦理思考

对于基因歧视问题，目前我国尚无针对基因信息的保护条例，但基因检测过程应特别注意保护被监测儿童的个人隐私，未经本人及父母同意，不得披露给任何单位和个人，如需进一步开展探索研究，必须获得本人及父母的知情同意，并根据相应法规要求去掉可识别标识并妥善保管和处置生物样本。

由于基因检测具备的家族属性，若检测结果对儿童家族成员具有重要意义，临床医生至少应在检测前后告知儿童及其父母检测结果所具有的家族遗传属性，并鼓励其告知有风险的亲属；但因医学局限性和可及性，以及坏消息影响了其生活质量，因此，当前就针对此项告知所产生的不利因素仍具有争论性。

基因检测前的知情同意过程同样至关重要。基因检测与普通临床检测不同，通常使用单独的知情同意书，强调该检测项目的检测目的、检测结果的医学影响、检测的风险和益处、隐私保护等内容。必要时在签署知情同意书前与父母、儿童进行遗传咨询；同时，应鼓励父母以适合儿童发展阶段的方式与儿童分享遗传信息。

能否使用基因检测技术预测儿童的患病倾向，行业专家认为，只有当疾病可能在儿童时期发展，或者在成年之前就有有效的预防或治疗干预措施时，才应该进行基因检测[11]。例如具有明显家族倾向的小儿多发性内分泌腺瘤II型，就是通过检测RET基因突变确诊后切除甲状腺，可有效预防肿瘤的发生。但当检测结果不能带来明确的医疗效益，疾病也不会在儿童时期发展时，建议将检测推迟到成年后，由其本人作决定[12]。例如BRCA1和BRCA2，已被证实在成人体内被证实是乳腺癌的易感基因[13]，但在儿童时期是否应该预测性地检测表型正常的致病基因携带者仍然存在较大争议。依据ASCO的指导方针，如果儿童父母在清楚该基因检测并非必须在未成年期间完成的前提下仍坚持检测，医生可以对儿童进行基因检测诊断；但是临床医生首先应该确保父母理解将检测推迟到儿童成年的强烈理由[11]。

2 基因治疗技术的伦理思考

2.1 基因治疗技术的儿童临床研究与临床应用

基因治疗技术是将基因修饰技术引入体细胞或生殖细胞中，替换或增补患者体内缺陷基因，最终达到治疗疾病的目的。生殖细胞的基因治疗涉及更多技术瓶颈和伦理考量，因此，目前基因治疗技术仅限于体细胞治疗，我国按研究执行。

世界范围内约有3亿多人受到遗传疾病的影响，其中约一半是儿童[14]。2012年，急性白血病患儿Emily Whitehead接受了CAR-T细胞治疗研究并获得了成功，成了全球首位CAR-T疗法治愈的儿童白血病儿童[15]。随着基因组学技术的快速发展，越来越多的遗传疾病在婴儿期被发现，尽管存在许多技术上的障碍和挑战，但越来越多的基因治疗研究(包括SCID-X1、ADA-SCID、ALD、Wiskott-Aldrich综合征、LCA等疾病)在婴儿期和儿童期获得了成功[16]。统计至2017年，全球范围内已完成、正在进行或已获批准的基因治疗临床研究近2600项，适应证已从最初的遗传性疾病(11.1%)研究，扩展到肿瘤疾病(65.0%)、感染性疾病(7.0%)、心血管疾病(6.9%)研究[17]。

2003年，由深圳SiBiono Gene Tech研发，用于治疗携带突变p53基因的肿瘤患者的基因治疗药物Gendicine(国药准字S20040004)获得原国家食品药品监督管理局批准上市，这是全世界首个获批上市的基因治疗产品。2012年，欧洲第一个获批的基因治疗产品Glybera由EMA批准上市。随着基因治疗的临床试验的陆续成功，迄今已有十几种基于基因治疗的药物进入世界药物市场[14]，适用人群包括儿童在内的基因治疗药物主要有Kymriah、Luxturna、Strimvelis、Rexin-G等。

2.2 基因治疗技术临床研究与临床应用的伦理考量

与基因检测一样，基因治疗技术的研究或应用过程中，也应尊重患儿的知情权、自主选择权，注意保护患儿的隐私，维护患儿的生命尊严。此外，基因治疗与一般生物技术制品的临床应用相比，操作更加复杂。例如对于体外基因治疗的方式，需有一定条件和经验的临床单位和专家将制品输入或埋入人体的特定组织，甚至需要通过手术进行操作[18]。同时，基因治疗技术尚存在许多未知的因素，风险性也更高，临床研究需慎重开展，研究的全过程也需进行严密监控。

基因治疗技术还应在社会学与人类学的伦理问题方面进行探究。基因治疗技术是一种价格高昂的新兴生物医学技术，治疗费用昂贵，能够负担基因治疗的费用从中获益的大部分为高收入家庭，由于贫富差距所导致的生存机会的不公平性，可能激化社会矛盾[19]。同时，发展基因治疗需要耗费大量的经费、资源和专业技术人才，占据了本身就稀缺的卫生健康资源。然而与高昂的研发和投入相比，基因治疗所能治疗的疾病种类占比极小，治疗效果不确定性大，能够带来的社会收益不可预测。从人类基因组进化的角度来看，严重遗传疾病的患儿进行基因治疗后得以生存下去，原本应被自然淘汰的致病基因因此保留在了人类基因库中，甚至因为繁衍导致致病基因数目增加。同时，以目前的技术水平，无法确定基因的所有功能以及基因与疾病的相关性。在这种情况下，盲目地改造基因可能会使基因库中潜在重要功能的基因消失，最终导致人类的退化。

3 干细胞技术的伦理思考

基因工程、细胞工程、组织工程、胚胎工程等多种生物技术的发展，带来了干细胞生物学研究领域突破性的进展，推动了干细胞筛选、分离、分化诱导、规模化制备工艺的逐步成熟。

对于干细胞技术的伦理考量，主要集中在干细胞临床研究中。不同的干细胞产品的细胞来源、分型、制备工艺之间存在较大差异，与传统药物相比治疗机制和体内活性等也更加复杂。同时，部分干细胞产品需要通过特定给药方式进行给药[20]。因此，《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南(2019版)》附则六 “干细胞临床研究伦理审查”中指出，干细胞临床研究除遵循通用伦理准则，还需要专门适用于干细胞临床研究的伦理要求，包括使用人类胚胎和生殖细胞的临床研究、某些细胞干预型研究可能对受试者有不可逆的风险、目前缺乏有效治疗方法的重症患者极度脆弱性及其医疗需求的迫切性、患者和公众对医疗领域发展及其可及性的高度期望等情况[21]。对于纳入儿童受试人群的研究，应该在已有该产品的成人安全性、耐受性数据的前提下进行。同时，与成人相比，儿童容易存在长期药物活性影响，因此干细胞研究需要对儿童进行长期的生长发育影响监测。

4 器官移植技术的伦理思考

人体器官移植技术被医疗界认可并广泛普及。目前，人体的大部分器官都可以被移植。2007年我国正式施行《人体器官移植条例》(以下简称《条例》)，为规范人体器官移植，保证医疗质量，维护公民合法权益提供了法律保障[22]。依据中国人体器官捐献管理中心数据，截至2020年8月，我国捐献器官总数8万余个，接受器官移植得以生存的患者约3万人。

器官移植的伦理问题主要来源于移植器官的资源短缺。合情合理合法的获取可供移植的器官和公平公正的分配使用，是器官移植涉及伦理的两个最突出的问题。

第一，器官捐献(器官来源)的伦理考量——自愿和无偿原则。

捐献人体器官是每个公民都享有的权利，对这种权利的行使，关键是要严格遵循自愿和无偿的原则，《条例》中指出：①公民有权捐献或者不捐献其人体器官；任何组织或者个人不得强迫、欺骗或者利诱他人捐献人体器官；②捐献人体器官的公民应当具有完全民事行为能力并有书面形式的捐献意愿；③对已经表示捐献其人体器官的意愿，有权予以撤销[22]。临床应用中可移植的器官主要来源于活体供者和尸体供者。由于未成年人在理解能力和判断能力上的限制，对于活体捐献器官的自主决定权上存在很大争议。因此，世界各国对于未成年人的活体器官捐献都有严格的限制。部分国家完全禁止未成年人以任何形式进行器官捐献[23]。在我国，《条例》中明确规定：“任何组织或者个人不得摘取未满18周岁公民的活体器官用于移植[22]。”

目前，世界范围内器官移植采用最多的是尸体捐献。遵循自愿捐献的原则，若未成年人生前未表示不同意捐献其器官的，该未成年人死亡后，其父母可以以书面形式共同表示同意捐献该公民人体器官的意愿[23]。儿童患者接受未成年人供体的器官移植更加有利于机体的恢复，同时在一定程度上增加了器官捐献的范围和数量，对缓解我国器官移植的供需矛盾具有重要意义。

第二，器官移植(器官受体)的伦理考量——公平公正公开和儿童优先原则。

接受人体器官移植的公平性，是等待接受人体器官移植的患者关心的问题。申请人体器官移植手术患者的排序，应当符合医疗需要，遵循公平、公正和公开的原则。2018年7月，中华人民共和国国家卫生健康委员会发布了《中国人体器官分配与共享基本原则和核心政策》(以下简称《基本原则和核心政策》)[24]。要求必须使用中国人体器官分配与共享计算机系统来进行人体器官的分配与共享。保证分配的公平公开和科学有效。

对于未成年等待者来说，由于成人器官大多数不适合移植给儿童，少数合适的成年供体也主要来源于患儿父母。为此，我国器官移植政策鼓励儿童匹配优先，来自18周岁以下的未成年人捐献的肝脏、肾脏、肺脏、心脏，将优先分配给未成年等待者[24]，并且基于肾脏疾病和透析治疗对儿童生长发育会带来的严重影响，给予了未成年肾脏移植等待优先权。

5 结语

随着基因技术、干细胞技术、器官移植等新技术在儿童临床研究和应用的兴起和普及，以及国家相关指导原则和伦理指南的陆续出台，临床医生和研究者应进一步提高伦理意识，在新技术研究和应用的过程中以儿童获益程度最大、承担最小风险为导向，尊重儿童的知情权、自主选择权；同时，特别注意保护儿童的隐私，维护儿童的生命尊严，为儿童提供高质量的临床诊疗服务。