一则疫苗临床试验中方案违背案例伦理审查浅析

蔡慧媛，巴 璐，翟祥军

(江苏省疾病预防控制中心，江苏 南京 210009，huiyuancai@126.com)

随着江苏省疾病防控中心(以下称“我中心”)伦理审查委员会体系文件的完善和审查能力的提升，以及疫苗临床试验机构管理的完善和重视，我中心伦理审查委员会对疫苗临床试验违背/偏离方案的审查管理工作也逐步走上正轨，从2014年受理8次违背方案报告、2015年7次、2016年5次、2017年17次、2018年59次，到2019年受理103次违背方案报告，可以看出近两年无论是疫苗临床试验机构还是伦理审查委员会均加强了对临床试验质量的管理和对违背/偏离方案报告的要求。疫苗临床试验中发生方案违背是不可避免的，伦理审查委员会应提高对违背/偏离方案报告伦理审查的效率和质量，切实维护受试者的安全和权益，促进疫苗临床试验科学有序地开展。

1 案例简介

某生物制品公司研制的某结合疫苗Ⅲ期临床试验，受试对象为中国3月龄～5周岁健康婴幼儿。本试验采用1∶1对照设计，共招募受试者近2000人。免疫程序为：3～5月龄组按照0、28、56天免疫程序接种3针次；6～11月龄按照0、28天免疫程序接种2针次；12～23月龄分两组分别接种1针次和按照0、28天免疫程序接种2针次；2～5周岁接种1针次。研究周期：整个临床试验从首例受试者入组至末例受试者完成最后一次访视出组约需17个月。研究方案规定：本研究接种疫苗为灭活疫苗，如果本研究疫苗的接种时间与受试者的常规计划免疫时间存在冲突，我们建议活疫苗与灭活疫苗之间的接种间隔不少于14天、灭活疫苗与活疫苗之间的接种间隔不少于7天、灭活疫苗与灭活疫苗之间的接种间隔不少于7天。受试者可在相应的时间间隔后，进行常规计划免疫接种。

研究进行至数据库锁定核查材料时，研究者向本伦理审查委员会递交一则违背方案报告：20名受试者在接种第2针或第3针前14天内接种过减毒活疫苗。并在报告中陈述了针对违背方案的处理措施：①该20例第2针或第3针接种前合并接种减毒活疫苗的受试者均要求按研究程序完成后续研究内容;②数据库锁定前，经主要研究者、申办方代表和统计方代表讨论，该20例第2针或第3针接种前合并接种减毒活疫苗的受试者均纳入了安全性分析和免疫原性分析。

2 国内外法律法规对不依从/违背或偏离方案的定义和报告要求

我国《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(2010年)中对不依从/违背方案(Non-compliance/Violation)的定义如下：指对伦理委员会批准试验方案的所有偏离，并且这种偏离没有事先获得伦理委员会的批准，或者不依从/违背人体受试者保护规定和伦理委员会要求的情况[1]。

我国《疫苗临床试验质量管理指导原则(试行)》(2013年)要求各试验现场负责研究者要保证严格执行试验方案，如发生偏离和违背试验方案的情况，要有相关记录，并报告伦理委员会[2]。即试验过程中发生偏离和违背试验方案的情况均要报告伦理委员会。

我国《药物临床试验质量管理规范》(2020年)(Good Clinical Practice，以下称“新版GCP”)明确伦理委员会应当关注并要求研究者及时报告的内容：临床试验实施过程中为消除对受试者紧急危害的试验方案的偏离或者修改；增加受试者风险或者显著影响临床试验实施的改变[3]。新版GCP没有对方案偏离或违背作明确的区分，但是明确了报告的要求，与ICH-GCP相接轨。

人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)GCP E3 明确规定了需要报告伦理委员会审查的重要不依从/违背方案的类别:①受试者不符合入选标准,但纳入研究；②受试者符合退出标准,但没有让其退出；③受试者接受错误的治疗或不正确的剂量；④受试者使用了研究禁止的合并用药。ICH不要求报告轻微的不影响受试者安全和权益,不影响研究科学性的偏离方案或违背GCP原则事件[4-5],但根据我国《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(2010年)和《疫苗临床试验质量管理指导原则(试行)》(2013年)的要求，伦理审查委员会对这种方案偏离和方案违背都是要求报告的，我国《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(2010年)第四十二条明确说明伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明，审查该事件是否影响受试者的安全和权益、是否影响试验的风险受益。根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，疫苗也纳入药品范围进行管理，因此,对疫苗临床试验过程中发生的方案偏离/违背也需遵循我国GCP等相关法律法规的要求执行。

美国国立卫生研究院医学研究伦理委员会专业管理委员会管理过程工作组(NIH IRB Professional Administrators Committee Regulatory Process Workgroup)定义了方案偏离(protocol deviation，PD)和方案违背(protocol violation，PV)，区分PD和PV的关键在于不依从/违背或偏离的情况是否满足以下4个条件：①是否影响受试者的安全和权益；②是否影响受试者继续参加试验的意愿；③是否影响数据质量和完整性；④是否影响试验结果。具备以上1项或多项属性的即PV；不具备以上任何1项属性的即PD[6]。

综上，笔者根据国内外法律法规对不依从/违背和偏离方案的理解，根据不依从方案严重程度的高低，将不依从方案分为方案违背(protocol violation)和方案偏离(protocol deviation)。这类不遵循和改变伦理委员会批准的方案可能会影响受试者的安全和权益及研究的科学性即为方案违背，但只要没有影响到受试者的安全和权益和研究的科学性，即可认定为轻微的方案偏离。

3 本伦理审查委员会对违背和偏离方案的管理要求

根据本伦理审查委员会2014—2019年受理的违背和偏离方案报告情况结合疫苗临床试验机构违背和偏离方案报告SOP的规定，总结受理的方案偏离有：受试者未在方案规定的时间窗内回访，给予受试者编号不正确的疫苗(研究编号分配错误)，受试者年龄亚组分配错误，体温测量为口腔体温而非腋下体温、实测值均未超出方案规定的37摄氏度，以及其他任何违背试验特定的程序、但并未对受试者的权益、安全和健康或对研究结果产生显著影响的研究行为(如个别采集的血清样本未能按方案要求在分离后20分钟内放入-20℃或以下冰箱进行冷冻；采集的血样在分离血清前进行了水浴处理，以便获得更多的血清样本等违背研究特定程序的行为等)。

总结受理的方案违背有：违背方案规定的知情同意过程(受试者未签署知情同意书，受试者在参加研究后才签署知情同意书)，受试者不符合入组/排除标准，研究过程中符合提前中止研究标准而没有让受试者退出，受试者接受错误的免疫程序或剂量，受试者使用了方案禁用的合并用药(疫苗)，发生可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)但未上报，违背方案规定的研究疫苗使用与管理程序，任何其他违背试验特定的程序致使对受试者的权益、安全和健康，或对研究结果产生显著影响的研究行为(如大量采集的血清样本未能按方案要求在分离后20分钟内放入-20℃或以下冰箱进行冷冻，可能会影响到对研究结果的分析等行为)。

本伦理审查委员会规定需要报告的违背方案情况包括严重和持续违背方案或GCP原则可能对受试者的权益和安全以及研究的科学性造成显著影响的情况，比如纳入不符合方案规定的入排标准的受试者，受试者符合中止条件但并未让其提前退出，受试者接受了方案禁止的合并用疫苗接种，研究者屡次不配合监察和申办方稽查，类似违背方案事件持续发生且研究者并不予以纠正等情况。本伦理审查委员会要求在研究过程中一旦发生上述情况，研究者都应及时报告。秘书收到研究者递交的违背方案报告后立即送原方案主审委员进行快审，由主审委员判定是否需要提交会议审查。而在实际操作过程中，研究者往往会因为不确定所发生的不依从方案情况是否属于需要报告伦理审查委员会的类别，而将研究过程中发生的所有方案不依从(包括违背和偏离)均报告过来。

4 案例分析

4.1 本案例违背方案特征和报告质量分析

根据严重程度判定本案例属于方案违背，本案例中的违背方案在数据库锁定核查材料时才发现并统一报告，事件发生距离上报的时间平均超过12个月，报告不及时错过了最佳处理时机，不利于对发生违背方案事件受试者及其他受试者安全和权益的保护，且发生了类似事件有20例，说明该种方案违背情况持续发生，违背情况没有得到重视并改善。方案违背报告中仅有第2针次或第3针次试验疫苗接种时间，对违背方案事件的描述过于简单，没有具体描述发生原因和经过，也没有说明对受试者的权益、安全和健康以及研究结果的科学性有没有产生显著影响，违背方案报告的质量有待提升。

4.2 结合案例探讨疫苗临床试验中违背方案伦理审查的方式和要点

该案例中20名受试者在接种第2针次或3针次前14天内接种了减毒活疫苗，显然违背了研究方案的规定。

第一，伦理审查方式。伦理审查委员会办公室收到研究者报告的方案违背报告，首先由秘书判断属于哪种类别，秘书判定为轻微的方案偏离可采取收到即审的快审方式，优先选择原方案主审委员进行审查。秘书判定为持续方案违背或较严重的方案违背，立即送原方案主审委员进行审查，同时，安排于当月审查会议上会审查，如主审委员认为情况紧急，方案违背严重危害受试者安全和权益，可能影响研究的风险受益比，需要采取紧急措施，应召开紧急审查会议进行审查。必要时可以聘请独立顾问就违背方案是否危害受试者安全和权益，以及是否影响研究结果的科学性提供审查咨询意见。理论上根据新版GCP及本伦理审查委员会SOP的要求，方案偏离不再需要报告伦理审查委员会。本案例中的方案违背可能会对受试者的安全和权益，以及研究结果的科学性产生影响，伦理审查办公室受理后应立即送原方案主审委员进行初步审查，遵从主审意见是否聘请独立顾问，同时，安排于当月审查会议进行会审。

第二，伦理审查要点。首先要判断违背方案事件的发生是否影响事件相关受试者及其他受试者的安全和权益，是否对研究结果的科学性产生显著影响，违背方案事件的性质、程度与造成的后果是否严重，是否对违背方案采取了合适的处理措施(包括对违背方案事件本身的处理，以及对其他环节和其他受试者的预防措施，如是否需要修改方案、知情同意书或招募材料，是否需要启动实地访查工作，是否需要暂停或终止研究等)[7]。

第三，伦理审查决定和建议。对违背方案的伦理审查决定可以是：同意继续按原方案进行研究；必要的修正后同意；不同意继续按原方案进行研究；终止或者暂停已同意的研究(包括暂停纳入受试者)。“必要的修正后同意”同时可以提出建议，建议包括(但不限于)：修正方案和/或知情同意书，重新获取知情同意，重新培训研究者，在高年资研究人员指导下工作，限制参加研究的权利[7]；“不同意继续按原方案进行研究”可同时拒绝受理来自该研究者的后续研究申请。必要时，建议疾控中心相关职能部门采取进一步管理措施。针对本案例，伦理委员会可要求研究者加强对发生违背方案事件所涉及受试者的跟踪观察频率，并向伦理审查委员会报告受试者后续情况，确保受试者的安全和权益得到保障；同时要考虑受试者在接种第2针次或第3针次前具体几天接种过减毒活疫苗的，前1天与前13天显然还是有差别的。接种的哪种减毒活疫苗对本研究的免疫原性结果也是有着直接影响的，是同类疫苗还是非同类疫苗，可要求研究者补充信息，详细说明违背方案具体发生时间和接种的减毒活疫苗种类、名称等具体信息，补充完善报告内容；进一步开展实地访查，检查知情同意书签署情况，核实是否告知这20例第2针次或第3针次接种前合并接种减毒活疫苗的受试者监护人参加研究工作已经违背了方案规定，可能会影响到受试者的健康权益，是否留有记录，判断违背方案事件发生的责任主体，是因为研究者的原因还是受试者引起的方案违背，如确定为受试者原因引起的方案违背要对受试者进行依从性教育，如确定为研究者原因引起，需重新培训研究者，同时，还要确认研究者是否再次征求受试者监护人意见，确认受试者监护人是否表示要按研究程序完成后续研究内容；加强对现场研究者的培训，在疫苗接种前做好问诊筛查工作；建议该研究者在后续其他项目的研究过程中及时报告违背方案情况，并通报临床试验机构以加强管理。

因该项目的研究人群为中国3月龄～5周岁健康婴幼儿，是国家免疫规划程序覆盖人群，研究疫苗也为国家免疫规划程序覆盖疫苗，很可能与国家免疫规划程序相冲突，虽然在初始审查的时候伦理审查委员会已要求研究者说明本疫苗研究与国家免疫规划程序相冲突的解决办法，明确抗体未阳转受试者的后续处理方式，伦理审查委员会仍应加强对该项目和其他同类研究的跟踪审查，关注后续是否有持续的类似违背方案事件发生，如频繁有类似违背事件发生，可建议申办方/研究者修改研究方案和知情同意书。

5 结语

疫苗临床试验中违背方案事件的发生不仅影响试验结果的准确、可靠，更关乎受试者的安全和权益，如何高效、高质量地审理违背方案事件报告，给研究者、申办方更好的监督和建议，保证受试者不受伤害和研究的科学性、伦理性是伦理审查委员会义不容辞的责任。伦理审查委员会成员要不断学习、培训，提升发现问题、解决问题的审查能力，申办方、监察方和研究者也应主动学习、积极培训、加强伦理意识，遇到违背/偏离方案事件及时处理，时刻贯彻以受试者为中心，努力降低违背/偏离方案事件的发生率，保证疫苗临床研究项目的顺利开展。