术前糖类抗原19-9与结直肠癌患者术后预后的关系

张礼，燕锦，卢进，金永东，陈萍，张轲，易波，李晓，梅开，张玉萍

610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 肿瘤内科(张礼、卢进、金永东、陈萍、李晓、梅开、张玉萍)，胃肠外科(燕锦、张轲、易波)

目前结直肠癌(colorectal cancer,CRC)最常使用的两种肿瘤标志物为癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和糖类抗原CA19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)。美国临床肿瘤学会推荐将CEA用于CRC术前分期、治疗以及随访[1]；欧洲肿瘤医学会则认为CEA是Ⅱ期CRC患者复发的危险因素之一[2]。然而，CA19-9在CRC的临床价值未被肯定。全球各国多数研究[3-10]认为CA19-9和CEA水平在CRC上可评估靶向治疗和化疗疗效、可提示复发和转移、可作为预后监测指标。但也有一些小样本研究[11-12]认为CA19-9在CRC临床运用中没有优势，不能预测CRC的复发、转移与预后。鉴于CA19-9的作用尚存在争议，且以上研究多为CA19-9联合CEA、CA125、CA72-4等肿瘤标志物的共同作用，缺乏仅针对CA19-9的相关临床研究。为证实术前CA19-9水平在CRC术后预后的单独作用，故开展此临床研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2010年～2013年在我院胃肠外科接受手术治疗且具备完整临床病理资料的原发CRC患者，排除双原发或有其他类型恶性肿瘤者，符合标准的CRC患者共计419例。CRC患者术后规律随访，随访时间范围：0.13～65.13月，中位随访时间：34.33月。419例CRC患者中男性多于女性，比例：1.3∶1，女性182人(43.4%)，男性237人(56.6%)；中位年龄为57岁，年龄范围23～84岁。44岁及以下患者有80例(19.1%)；45岁至59岁患者有164例(39.1%)；60岁及以上患者有175例(41.8%)，高龄患者占比较大。419例CRC患者中以直肠(65.9%)、腺癌(88.3%)、中分化(56.3%)以及III期患者(38.2%)较多。

1.2 观察指标及检测方法

术前CA19-9为观察指标，使用化学发光法测定，正常参考值为0～35 U/mL。若检测结果>35 U/mL，定义为CA19-9水平升高；若CA19-9≤35 U/mL，为CA19-9水平正常。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析，CA19-9数据不服从正态分布，秩和检验分析CA19-9与CRC患者临床病理特征关系；Kaplan-Meier法绘制CA19-9与CRC预后关系的生存曲线，生存曲线比较采用Log-rank 检验；Cox比例风险回归模型对预后进行单、多因素分析。将可能影响CRC患者预后的因素作为变量，纳入Cox单因素分析中，得出影响患者5年生存期的危险因素，再将这些危险因素，纳入Cox多因素回归分析模型中，得出影响患者5年生存期的独立危险因素。检验水准α=0.05，P<0.05具有统计学意义。

2 结 果

2.1 CA19-9与CRC患者临床病理特征之间的关系

419例CRC患者CA19-9范围为0.50～640.39 U/mL，中位数为32.90 U/mL。术前CA19-9水平与CRC患者术后TNM分期(P<0.001)、肿瘤最大横径(P<0.001)、组织学类型(P=0.010)、神经侵犯(P=0.006)、转移情况(P<0.001)均有关，与性别、年龄、肿瘤位置、分化程度、脉管侵犯无关(均P>0.05)，详见表1。

表1 CA19-9与结直肠癌患者临床病理特征之间的关系

2.2 CA19-9与419例CRC患者预后之间的关系

419例CRC患者总体5年生存率为73.55%，总体中位生存期为54.78个月(52.73～56.82个月)。419例CRC患者中，CA19-9阴性的患者术后5年生存率为77.14%，术后中位生存期为56.59个月；CA19-9阳性的患者术后5年生存率为50.98%，术后中位生存期为40.36个月。CA19-9阳性患者较CA19-9阴性患者术后5年生存率明显下降、中位生存期明显缩短，Log-rank检验结果显示，两组患者的术后生存曲线存在显著的统计学差异(χ2=23.501，P<0.001)，详见图1。

图1 不同CA19-9水平的结直肠癌患者的术后生存曲线

为进一步排除肿瘤部位带来的影响，将419例CRC患者按照肿瘤位置进行分层分析。143例结肠癌中，CA19-9阴性的患者术后5年生存率为68.37%，术后中位生存期为52.43个月；CA19-9阳性的患者术后5年生存率为43.64%，术后中位生存期为36.35个月。CA19-9阳性的结肠癌患者较CA19-9阴性的结肠癌患者术后5年生存率下降、中位生存期缩短，Log-rank检验结果显示，两组患者的术后生存曲线存在显著的统计学差异(χ2=11.550，P<0.001)，详见图2。276例直肠癌中，CA19-9阴性的患者术后5年生存率为80.52%，术后中位生存期为57.48个月；CA19-9阳性的患者术后5年生存率为56.40%，术后中位生存期为40.77个月。CA19-9阳性的直肠癌患者较CA19-9阴性的直肠癌患者术后5年生存率下降、中位生存期缩短，Log-rank检验结果显示，两组患者的术后生存曲线存在显著的统计学差异(χ2=10.353，P=0.001)，详见图3。

图2 不同CA19-9水平的结肠癌患者的术后生存曲线

Cox比例风险回归模型对419例CRC患者预后进行单、多因素分析。单因素分析显示，影响419例CRC患者术后预后的因素有：术前是否发生肠梗阻、是否神经侵犯、TNM分期(I～II期/III～IV期)、N分期(是否存在淋巴结转移)、M分期(是否存在远处转移)、肿瘤最大横径(<5 cm或≥5 cm)、CA19-9(阴性或阳性)(均P<0.05)。多因素分析显示：术前是否合并肠梗阻(P=0.049)、肿瘤最大横径(<5 cm或≥5 cm)(P=0.006)、N分期(是否存在淋巴结转移)(P<0.001)、M分期(是否存在远处转移)(P<0.001)、CA19-9水平(阴性或阳性)(P=0.033)为影响CRC患者手术后预后的独立危险因素(表2、3)。

图3 不同CA19-9水平的直肠癌患者的术后生存曲线

表2 419例结直肠癌患者手术后预后的单因素分析结果

表3 419例结直肠癌患者手术后预后的多因素分析结果

3 讨 论

世界卫生组织国际癌症研究中心的数据显示2018年全球CRC的发病率和死亡率排名第3位、第2位[13]；我国肿瘤登记中心的数据显示2015年我国CRC发病率和死亡率排名第3位、第5位[14]，CRC的发病率和死亡率均较往年升高。为优化治疗策略，提高CRC患者预后，需要一种简单、无创以及成本低廉的可靠指标来预测复发、转移以及预后。CA19-9由Koprowski等[15]于1979年发现，它是一种由糖基化细胞外MUC1蛋白表达的抗原，通过间接增强细胞粘附[16]、帮助肿瘤细胞诱导血小板聚集[17]以及促进血管生成[18]，在肿瘤侵袭中发挥重要作用。

本研究419例患者中CA19-9阳性患者55例，阳性率13.13%，同之前研究[19]基本一致。本研究发现CA19-9水平与CRC患者术后TNM分期、肿瘤最大横径、组织学类型、神经侵犯、转移情况有关(P均<0.05)，其中随着术后病理分期越晚，患者CA19-9中位数越高，差异有统计学意义(P<0.001)；肿瘤体积越大，患者CA19-9中位数越高，差异有统计学意义(P<0.001)；组织学类型为黏液腺癌的患者CA19-9中位数(16.57 U/mL)明显高于腺癌患者(9.39 U/mL)，差异有统计学意义(P<0.001)，提示CA19-9水平高者，肿瘤含黏液可能性大；相比于无神经侵犯的患者(9.27 U/mL)，存在神经侵犯的患者CA19-9中位数(13.02 U/mL)升高，差异有统计学意义(P=0.006)；存在远处转移以及淋巴转移的患者，CA19-9水平明显高于无转移者，差异有统计学意义(P<0.001)。国内Zhang等[20]分析303例患者发现CA19-9水平与N分期相关(P=0.009)，但未发现与T分期相关(P=0.226)；国内Wang等[10]分析2 825例CRC患者，显示CA19-9水平与TNM分期相关(P=0.023)，但与肿瘤位置(P=0.424)、肿瘤最大横径(P=0.492)、T分期(肿瘤浸润深度)(P=0.164)、N分期(P=0.111)无关；Shibutant等[3]分析238例Ⅱ期肠癌患者发现CA19-9水平与T分期有关(P=0.006)，但与肿瘤最大横径(P=0.518)、脉管侵犯(P=0.335)无关。此外，Shin等[19]发现CA19-9水平高的CRC患者腹膜转移发生率(18.4%),明显高于CA19-9正常者(7.1%)(P<0.001)。综上，术前CA19-9水平与CRC患者临床病理的相关性尚存在一定程度争议，还需更大样本量的临床研究加以佐证。

进一步分析CA19-9与预后的关系，本研究结果显示术前CA19-9阳性的CRC患者预后差于CA19-9阴性的患者，同时首次将患者按照肿瘤部位分层，分析CA19-9与结肠癌、直肠癌的预后关系。多因素分析显示术前CA19-9水平是CRC患者手术后预后的独立危险因素之一，这与目前国内外其他研究结果一致。韩国的一项大样本量临床研究[19]纳入4 794例CRC患者，发现术前CA19-9水平升高者5年生存率79.7%、5年无病生存率70.2%，CA19-9水平正常者5年生存率91.9%、5年无病生存率82.7%，差异均有统计学意义(P<0.001)。CA19-9水平影响CRC患者生存率以及无病生存率。多项日本研究[21-23]发现CA19-9水平是转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者独立预后因素之一。Hidaka等[22]收集82例年龄大于74岁的mCRC患者的临床资料，分析发现高CA19-9中位总生存期明显缩短(8.5个月vs19.2个月，P=0.0059)；多因素显示CA19-9是老年mCRC患者预后的独立危险因素之一。本研究选择的是可手术切除的CRC患者，大部分分期较早，同样得到此结果。

CA19-9与CRC预后密切相关，那如何应用于临床实践中呢？最新研究[20]显示：CA19-9水平升高，患者预后更差，但CA19-9水平升高组术后行辅助化疗可获得更好的总生存期、无病生存期(P<0.001、P=0.016)。挪威学者Thomsen等[24]对545例mCRC进行预后分析显示，在BRAF基因突变的患者中，CA19-9水平升高更能提示患者预后不良(HR=4.35,P=0.003)；CA19-9可能识别出BRAF突变的mCRC患者中预后较差的一个群体。本研究也发现术前CA19-9阳性的CRC患者，术后预后更差。术前CA19-9水平可能帮助临床工作者在可手术切除的CRC患者中筛选出一个具有高侵袭性的群体，改善术后辅助治疗决策如选用高强度辅助化疗方案、增加辅助化疗周期数、增加随访次数等，从而提高患者预后。

综上所述，术前CA19-9水平是影响CRC患者术后预后的独立危险因素之一，术前CA19-9阳性的CRC患者，无论结肠癌、直肠癌，患者预后更差。本研究剔除其余肿瘤标志物，单独探讨CA19-9的作用，并且将患者进行分层分析，使用多因素分析控制混杂偏倚，得到了有一定说服力的研究结果。但本研究为单中心、样本量不大，研究结果有一定的缺陷，还需要未来多中心、大样本量的研究来进一步探讨。

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