与三种呼吸系统疾病关联的男性不育症

刘彩钊，王家雄，樊彩斌，杨慎敏

不育影响着全世界大约15%的夫妇，其中男性因素约占50%。临床工作中许多男性不育症患者不仅表现为生殖系统的结构或功能异常，往往还伴随有其他系统的疾病，如原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）伴随呼吸系统、循环系统和泌尿系统等的异常；囊性纤维化（cystic fibrosis，CF） 伴随消化系统和呼吸系统的异常；Young综合征（Young′s syndrome）伴随呼吸系统的异常。呼吸系统上皮纤毛与男性精子鞭毛的轴丝具有相同的“9+2”微管排列超微结构，遗传缺陷引起的运动纤毛障碍可同时影响精子尾部的运动[1]。因此，某些遗传因素导致的纤毛结构或功能障碍可能同时出现呼吸系统和生殖系统的表现，如反复呼吸道感染、支气管扩张、精子运动异常、无精子症等。另外，还有一些原因不明的可同时合并男性不育症和呼吸系统症状的疾病。

1 伴呼吸系统症状的男性不育

男性不育症伴有明显呼吸道症状的、并且与遗传缺陷密切相关的疾病包括PCD、CF和Young综合征[2]。这三种疾病的患者常以不育为首要就诊原因，值得临床重视。

1.1 PCD/Kartagener综合征纤毛是广泛分布在人体内的复杂细胞器，如呼吸道、副鼻窦、咽鼓管、中耳、输卵管、精囊和精子鞭毛等，其维持着人体多种正常生理功能。纤毛分为感觉纤毛和运动纤毛，感觉纤毛可感受细胞外温度、渗透压、光照、机械应力、激素水平等的变化，并将这些信号转变为细胞内的变化；运动纤毛主要负责细胞外液体的运输。正常的纤毛功能对呼吸道防御病原体、精子运动、胚胎发育时内脏的正确定位至关重要。纤毛清除黏液能力下降将导致呼吸道反复感染[3]。PCD就是一种罕见的以纤毛运动功能障碍为特征的常染色体隐性遗传性疾病，以往也被称为纤毛不动综合征。

PCD的发病率约为1/20 000～1/10 000，但可能因为漏诊而低估。我国报道的病例中男性多于女性，具体流行病学特点有待研究。PCD主要临床表现包括内脏反位、反复呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎、男性不育症等，典型的PCD表现为鼻窦炎-支气管扩张-内脏反位三联征。伴有内脏反位者称之为Kartagener综合征（Kartagener′s syndrome，KS），KS是PCD的一种特殊类型，约占PCD的50%。KS的总发病率约为1/40 000，在支气管扩张症患者中的发病率为1%，内脏反位患者发病率为20%，发病年龄一般10～29岁，男女发病率无明显差别。

PCD纤毛结构缺陷主要是缺乏动力蛋白臂，最常见的是外动力蛋白臂缺乏，或外动力蛋白臂和内动力蛋白臂同时缺乏，部分患者出现其他超微结构缺陷或超微结构异常[4]。内动力蛋白臂和外动力蛋白臂是纤毛和精子运动必不可少的，其含量的差异可能影响前向游动精子、气道纤毛清除黏液和节点纤毛旋转运动的特定运动模式。正常纤毛轴丝具有“9+2”超微结构，即由9个外周微管和2个中央微管组成。运动纤毛的外二倍体由不同的内、外动力蛋白臂，以及数条重链、中链和轻链组成，在纤毛多个组件的协调作用下，使纤毛向一定方向有节律地摆动，可把上皮表面的黏液和黏附颗粒定向运输，实现运动或清除功能[5]。

纤毛广泛存在于各种组织器官中，因此，PCD的临床表现范围很广。临床上PCD/KS可能不仅表现典型的三联征，还可能伴多种畸形或并发症，从只有轻微的症状和体征到复杂的心脏畸形导致的早期死亡。超过75%的患者在新生儿期即有呼吸道的相关表现，不明原因的新生儿呼吸窘迫可能是PCD的一种表现。在呼吸道中，从鼻腔到终末支气管都有纤毛的存在，纤毛清除黏液功能受损可导致一系列症状。上呼吸道主要表现中耳炎伴积液和鼻窦炎，其中高达100%的幼儿患者可发生中耳炎，听力受损也很常见（68%，＜5岁），可随着年龄增长而逐渐减轻；鼻窦炎可发生在任何年龄段，常合并副鼻窦发育不全，大约18%的患者有鼻息肉，但平均发病年龄比CF患者较晚，持续性鼻塞在所有年龄段都很常见。下呼吸道症状主要表现为支气管扩张，新生儿肺炎和短暂性呼吸急促见于75%的PCD患者。大多数男性PCD患者的精子几乎100%不活动，几乎没有自然妊娠的机会[6-7]。

纤毛由250多种蛋白质组成，这些蛋白参与能量产生、纤毛运动、抗活性氧等多种功能[8]，鞭毛蛋白的结构和功能异常将影响精子的运动，目前至少有30个PCD致病基因被证实[9]，最常见的是轴丝动力蛋白重链基因5（DNAH5）和轴丝动力蛋白中间链基因1（DNAI1），这两种基因突变约占所有病例的38%。DNAH5基因突变与外动力蛋白臂（ODA）缺陷、左右不对称和男性不育症有关，这类患者的纤毛完全不运动；DNAI1基因突变可导致纤毛不运动或运动频率严重降低。部分纤毛超微结构正常但却表现出PCD临床综合征的特殊PCD表型与DNAH11突变有关。其他致病基因还包括硫氧还蛋白结构域基因3（TXNDC3）、DNAL1、DNAI2、动力蛋白组装因子基因1（DNAAF1）、DNAAF2、DNAAF3、OFD1、卷 曲 螺旋 结 构 基 因 39（CCDC39）、CCDC40、CCDC103、LRRC6、TTC12、放射状辐条相关基因RSPH4A、RSPH9等[10-11]。DNAH5和DNAI1等致病基因的检测已经运用于临床。

PCD的诊断方法包括鼻腔一氧化氮（nasal nitric oxide，nNO）浓度检测、纤毛高速视频显微成像分析（HVMA）、免疫荧光分析（IF）、透射电子显微镜（TEM）、基因检测等[12-13]。nNO有较好的筛查价值，但不适用于幼儿，在CF、慢性鼻窦炎、鼻息肉病患者中也可出现nNO降低，但PCD患者的nNO明显低于以上疾病[14]。PCD/KS早期可能表现并不典型，支气管扩张是PCD的重要指征，对于成人患者，如高分辨CT不能观察到支气管扩张，则几乎可以排除PCD[6]。我国对于PCD的漏诊率较高，nNO、HVMA、IF、TEM等检测方法仅极少数医院开展，对于不伴有内脏反位、纤毛超微结构异常等不典型病例的诊断较困难，易与普通支气管扩张混淆[15]。

1.2 CFCF是一种累及多系统的常染色体隐性遗传性疾病，在欧洲高加索人群中常见，致病基因携带者约占1/25，儿童发病率约为1/2 500。而亚洲人发病率很低，日本CF发病率约为1/350 000，我国尚无相关数据[16]。超过95%的CF患者出现先天性双侧输精管缺如（congenital bilateral absence of vas deferens，CBAVD），但并非所有的CBAVD均与CF有关。大约80%的CBAVD患者存在囊性纤维化跨膜转导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）或ADGRG2基因突变，其余20%致病基因尚不明确。CBAVD见于1%～2%的男性不育症患者和6%的梗阻性无精子症患者[17]。

20世纪50年代，CF婴儿的平均预期寿命只有几个月，主要死因是胎粪性肠梗阻和胰腺功能不良导致的营养不良，但目前在发达国家的中位生存年龄已经超过40岁，这些患者的生育问题也越来越受到重视。CF典型的临床表现包括慢性阻塞性肺病及肺部感染、外分泌性胰腺功能不全、新生儿肠梗阻、汗液氯化物升高、胆管阻塞、CBAVD导致的男性不育症等[18]。汗液试验是诊断CF必不可少的诊断依据[19]，有些病例症状轻微或不典型，只表现出独立的慢性鼻窦炎、慢性咳嗽、糖尿病、肝硬化或男性不育症。CF患者的肺部病变一般在幼年时期就开始出现，约有1/3的患者在出生后的前几个月行CT检查有支气管扩张的表现。部分CF患者还伴有性腺功能减退[20]。而CBAVD患者通常有以下特征：睾丸大小正常或稍小，输精管未触及，精囊发育不良或缺如，血浆卵泡刺激素（FSH）水平正常，射精量减少（＜1 mL）。精液特征常表现为：无精子症，精液pH值降低，果糖浓度低或检测不到，以及中性α-葡萄糖苷酶和肉碱浓度偏低[21]。

1989年Buchwald等[22]发现，CF与CFTR基因突变有关。CFTR位于7号染色体长臂，是一种氯离子传导跨膜通道[23]，它调节呼吸道中的阴离子转运和黏液纤毛功能。CFTR蛋白在男性生育过程中起着多方面的作用，包括精子的发生和精子获能。CFTR功能障碍还影响其他上皮细胞，各个部位上皮细胞功能受损会导致不同的临床表现，如：胰腺（吸收不良）、肝脏（胆汁性肝硬化）、汗腺（热休克）、输精管（不育症）等，另外，还可能导致纤毛水化、清除黏液功能障碍以及先天性免疫功能受损。

由于CFTR基因突变具有种族性和地域性，中国CF患者的CFTR基因突变类型与西方有很大差异，欧美国家CFTR基因的筛查突变谱也不适用于中国CF患者。在中国，大部分CBAVD患者没有其他并发症，然而，在白种人中，几乎所有的CBAVD患者与CF相关。有研究发现，中国CBAVD患者CFTR基因启动子区存在的突变与白种人完全不同，目前在中国CBAVD患者中发现了7个突变，频率最高的是c.966T＞G，其他6个为c.150G＞T、c.205T＞C、c.245C＞T、c.861delT、c.871G＞T以及c.1062G＞C[24]。

输精管缺失无法通过手术治愈，可从附睾或睾丸获取精子，精子的来源并不改变妊娠结局，常用的精子获取方法有显微外科附睾精子抽吸术（microsurgery epididymal sperm aspiration，MESA）、经皮附睾精子抽吸术（percutaneous epididymal sperm aspiration，PESA）以及睾丸精子抽吸，通过胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）辅助生育。但ICSI技术可能会将患者的遗传缺陷传递给后代，因此，CBAVD患者在接受辅助生殖技术前，应接受相关遗传咨询[25-26]。

1.3 Young综合征Young综合征是一种罕见的疾病，临床上表现为梗阻性无精子症、支气管扩张、鼻窦疾病三联征。目前发病率不详。Young综合征的发病机制尚不清楚。随着汞在日常生活中使用率的下降，Young综合征的发病率也在逐渐下降，故推测儿童时期汞暴露可能是病因之一[27]。但其也可能与遗传缺陷有关。

Young综合征通常影响年轻男性，患者多因为不育就诊，鼻窦炎通常会在青春期后逐渐消失，但目前并没有明确证据表明Young综合征是鼻窦炎的真正病因，而肺部症状可能持续存在，多数患者在不育症就诊时被重视[28]。Young综合征患者的精子在解剖结构上是正常的，并且能够运动和受精，提示该病患者生精功能正常。患者一般附睾头膨大，体尾萎缩，提示梗阻部位一般发生在附睾头和体之间。随着显微外科技术的发展，通过切除附睾的阻塞物然后行吻合术，曾被认为是实现生育的一种方法。然而，即使做了细致的手术，黏稠的分泌物也会减缓精子的运动，因此手术效果不佳[29]。

为了准确诊断不育症患者的鼻窦疾病，需要在初步诊断后请专科医生进行进一步的检查，如鼻内窥镜检查和鼻窦CT扫描等。对于Young综合征患者梗阻性无精子症可以通过辅助生殖技术进行生育。

2 诊断和鉴别诊断

PCD、CF和Young综合征都可能出现典型的呼吸道症状和男性不育的表现，但三者之间仍有诸多不同之处可供鉴别诊断，见表1。CF的鉴别可通过汗液检测，汗液中钠和氯化物浓度升高。PCD可通过纤毛超微结构异常和鼻腔NO浓度进行诊断。同时，基因检测也是鉴别这三种疾病的重要方法。

表1 三种疾病的主要鉴别诊断

3 临床处理策略

对于大多数上述三种疾病的患者来说，ICSI是实现生育的唯一方法[30]。然而ICSI技术可能会将基因缺陷遗传给后代，在进行充分的遗传咨询后可以采取胚胎种植前遗传学诊断。在实际工作中并未对患者进行胚胎植入前诊断，甚至由于费用问题并没有进行基因诊断。

对于PCD患者的严重弱精子症，药物治疗常常无效，最终需通过ICSI实现生育，目前已有成熟的PCD遗传学诊断技术，建议PCD患者行遗传学检查。对于CBAVD患者，生育问题依赖手术获取精子+ICSI，改善CFTR功能的药物已应用于临床[31]。目前对于Young综合征的认识不足，目前尚无确切的证据证明鼻窦疾病与该综合征有关，甚至有人怀疑该综合征的存在[27]，这类患者的手术效果不佳，无精子症患者拟诊Young综合征时慎重采取精道再通手术治疗，可行手术取精+ICSI。

4 展望

很多导致男性不育症的病因尚不明确，当同时出现呼吸道症状和严重的男性精液异常时，需要考虑上述疾病。但是作为临床中的常见病、多发病，反复呼吸道感染与鼻窦炎的病因众多，而以纤毛功能障碍等遗传因素作为病因的仅占极少数，耳鼻喉科和呼吸科医生常会忽视这一病因。对于伴有严重精液异常的男性不育患者，男科医生应常规询问其呼吸道症状，这有助于明确诊断，做出优化的临床决策。近几年来，男性不育的遗传机制研究突飞猛进，也将进一步揭示呼吸系统疾病和男性生殖障碍共同发生的分子机制。