非小细胞肺癌鼻前庭转移1例

王志杰 胡翠玉 张国民 吴亮亮 吴文斌 任艳艳

临床资料

患者，男性，70岁。吸烟史40余年，约20支/日。有高血压病史20年，长期口服非洛地平控释片，血压控制良好。2019年8月因“阵发性右上腹痛、右下胸痛2周”于外院就诊，胸部CT检查示：右肺上叶尖段占位性病变，考虑恶性肿瘤并空洞形成，双肺门及纵隔多发淋巴结，右侧第8肋骨转移；上腹部增强MRI检查示：脾脏占位，考虑转移瘤；头顶部皮肤小结节切除病理报告示：皮肤附件恶性肿瘤，倾向外毛根鞘癌或汗腺来源肿瘤，建议免疫组织化学检查进一步鉴别诊断及分类。9月2日来我院行PET-CT(图1)示： 1)右上肺尖段周围型肺癌伴空洞形成；2)左侧鼻前庭转移；3)左侧腮腺区及左上颈部多发淋巴结转移；4)脾内转移瘤；5)右侧第7肋骨及胸7椎体骨转移；6)甲状腺右叶高代谢结节，考虑转移瘤；7)右侧基底节区及双侧半卵圆中心脑梗塞；8)纵隔多发稍高代谢淋巴结。拟“右上肺癌伴全身多处转移”入住我院心胸外科。入院查体：左鼻前庭内上方见一淡红色新生物；胸廓对称无畸形；右上肺呼吸音稍减弱，未闻及干湿性啰音。空腹血糖：6.23 mmol/L；尿常规：尿糖(+++)。

先后予DP方案(多西他赛100 mg静脉滴注，第1天；奈达铂30 mg静脉滴注，第1～3天；21天一周期)化疗四周期。期间左鼻前庭肿物进行性增大，鼻腔通气困难，偶有少量出血，2019年12月16日入住我科，查体：左侧鼻前庭淡红色新生物完全堵塞并突出前鼻孔。血常规示：红细胞：2.81×1012/L(参考值4.30×1012/L～5.80×1012/L),血红蛋白：101 g/L(参考值130 g/L～175 g/L)；空腹血糖：9.91 mmol/L;糖化血红蛋白测定：6.9%(参考值3.6%～6.0%)。鼻腔CT扫描(图2)示：左侧鼻前庭见一不规则软组织肿块影，增强扫描不均匀强化。予二甲双胍缓释片口服控制血糖，于8d后在全麻下行左侧鼻前庭肿瘤扩大切除术(图3)，术后病理报告(图4)：术中送检皮肤组织表皮分化尚好，真皮层中见肿瘤细胞呈巢团状、小梁状及栅栏状分布，部分癌巢中央见片状坏死，肿瘤浸润表皮、软骨组织及真皮纤维组织，细胞中等偏大，核仁明显，染色质粗，核分裂相易见(大于10个/10HPF)，胞浆嗜碱，部分血管腔内见癌栓形成，间质纤维组织增生变性伴散在炎细胞浸润，皮肤四周切缘及基底切缘未见病变累及；免疫组织化学：肿瘤细胞CK(+)，CK5/6(+)，P53(+)，CD56(+)，Vim(-)，P63(散在+)，P40(散在+)，CEA(散在+)，EMA(部分+)，Ki-67约85%，CK7(散在+)，TTF-1(部分+)，Syn(散在+)，EBER(-)，CD117(灶+)，CgA(-)，NapsinA(-)；分子病理：EBER(-)。病理诊断：(左鼻前庭)结合免疫组化,符合非小细胞癌伴局灶神经内分泌分化，考虑大细胞神经内分泌癌，肺来源。术后切口愈合良好出院。2020年1月20日复查胸部CT:右上肺尖后段不规则结节影较前增大，右侧肋骨骨质破坏范围较前扩大并周围软组织肿胀。行肋骨转移瘤、右上肺病灶放射治疗，照射剂量6600cGy/30fx，放疗期间患者出现右侧肢体无力、头晕、记忆力减退，3月18日行颅脑CT平扫(图5)示：左侧枕顶叶见椭圆形囊实性肿块，截面约4.2 cm×5.4 cm，其内见点、片状钙化，邻近左侧脑室受压、变窄，周围伴片状水肿带；右半卵圆中心见小片状稍低密度影。考虑左侧顶枕叶及右侧半卵圆中心多发转移瘤。遂行脑转移瘤放疗(脑转移瘤照射5000cGy/20fx,全脑照射4000cGy/20fx)。2020年4月1日颅脑、胸部、腹部CT扫描示：右上结节影较前明显缩小；双肺新增多发高密度小结节影。2020年5月出现右侧胸部疼痛加剧、活动后气喘，再次入住胸心外科，颅脑、胸部、腹部CT检查示：1)左侧顶枕叶转移瘤较前缩小，右侧半卵圆中心转移瘤较前变化不大；2)右上肺尖后段肿瘤较前增大，双肺多发转移瘤较前增多增大； 3)肝内及脾脏低密度影，考虑转移。现患者仍有阵发性刺激性咳嗽，右侧胸部持续性刺痛，鼻腔通气良好，鼻部肿物无复发(图6)。

图2 鼻窦轴位CT(2019年12月16日)所见

图3 术中所见(2019年12月24日)

图4 肿瘤组织镜下所见

图5 颅脑CT(2020年3月18日)所见

图6 左侧鼻前庭转移癌切除术后5个月外观(2020年5月21日)

讨 论

肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤，也是与癌相关致死的首要因素。据国际癌症研究机构估计2018年185个国家新发肺癌病例210万(占总病例数的11.6%)，死亡病例180万(占总癌症死亡病例数的18.4%)[1]。据我国国家癌症中心统计分析肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，也是首位恶性肿瘤死亡原因，2015年发病例数约为78.7万，死亡病例约63.1万[2]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占所有肺癌的80%～85%[3]，其病理分型主要有鳞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌等[4]，约30%的患者就诊时已达到局部晚期，失去手术治疗的最佳时机。NSCLC恶性程度高、预后差，肿瘤的浸润侵袭、转移是其死亡的主要原因。肺癌最常见的转移部位是神经系统、骨骼、肝脏、呼吸系统和肾上腺、锁骨上淋巴结。

鼻前庭位于鼻腔的最前端，是一个直径约1.5 cm～2.0 cm的梨形空间，表面有皮肤覆盖。原发于鼻前庭的恶性肿瘤并不多见， 1980～2019年国内文献报导的鼻前庭原发性恶性肿瘤共有37例，病理类型以鳞癌、基底细胞癌居多(分别为13例、12例)，此外腺样囊性癌4例、恶性黑色素瘤2例，非霍奇金淋巴瘤、乳头状瘤癌变、黏液表皮样癌、原始神经外胚层肿瘤各1例，另2例未说明病理类型。而鼻前庭转移性恶性肿瘤更为罕见，仅有7例，其中男5例，女2例；发病年龄46～69岁，平均年龄56.6岁。原发癌中肺鳞癌3例，乳腺浸润性导管癌2例(其中男性1例)；肾透明细胞癌、结肠腺癌各1例。国外作者[5]分析统计了12例肺癌鼻部皮肤转移的病例，转移部位均为外鼻(鼻尖、鼻翼)，初诊时易误为血管瘤、基底细胞癌、酒渣鼻、鼻疖或其它皮肤感染性疾病。甚至有以鼻尖皮肤转移作为肺癌首发症状的报道。肺部皮肤转移的最常见组织病理学类型是腺癌，其次是鳞癌或小细胞癌，然后是大细胞癌。原发性肺癌中，位于肺上叶的肿瘤更容易转移至皮肤。肺癌皮肤转移患者通常伴随着其他部位的转移，例如大脑、肝脏、骨骼和肾上腺。发现转移后的平均生存时间为5个月。在内部恶性肿瘤之前发现皮肤转移的患者比没有转移的患者生存时间差(约3～4个月)。多数患者在诊断为皮肤转移后3至9个月内死亡[5]。

值得注意的是癌症患者罹患第二原发癌的风险比一般人群更高。食管、卵巢和头颈部是第二原发癌的最常见部位。有鼻前庭和肺部双重原发癌的个案报道[6]，因此，癌症患者应接受严格检查，尤其是在诊断出其首个原发性恶性肿瘤后不久。

恶性肿瘤可通过以下途径转移到皮肤：直接侵袭、血源性扩散、淋巴扩散或医源性植入[7]。肺癌鼻部转移机制尚不明确，椎静脉丛被假定为癌细胞在头颈部的血行扩散的可能途径。椎静脉丛与硬膜外静脉、骨盆静脉、肋间静脉、腔静脉和奇静脉相通。当胸腔内压力大大增加时，肿瘤细胞可通过静脉丛上行至翼丛、海绵窦，最后到达鼻部[8]。

鼻部皮肤转移癌的治疗取决于病变具体部位、大小和原发肿瘤的性质。选择包括局部扩大切除和放射治疗，通常要结合全身化疗。鼻部皮肤转移癌大多对放射线反应良好，放疗对外观影响小。但是，由于大多患者在治疗后不久就死于多处转移，因此无法进行长期评估。在过去的20年里，对NSCLC的生物学和治疗的认识有了巨大的进步，靶向治疗和免疫治疗为合理设计毒性可控的治疗方案和提高生存率提供了新的基础。但是，NSCLC的总体治愈率和生存率仍然很低，尤其是在转移性疾病中[9]。有报导酪氨酸激酶抑制剂联合植入放射性粒子治疗能明显提高晚期NSCLC的1年和2年生存率[10]，采用系统全身化疗、局部放疗和靶向治疗等手段相互结合的综合治疗方式，可进一步提高局部控制率、提高生存率[11]。

本例患者以胸腹部疼痛首诊，经检查考虑右肺上叶周围型肺癌伴脾脏、肋骨、胸椎、左侧鼻前庭、左腮腺区及上颈部淋巴结、甲状腺右叶多处转移；另头部皮肤小结节经切除病理镜检报告为恶性肿瘤，因未作免疫组织化学检查未能明确具体病理类型，临床上仍应考虑头皮转移癌的可能，最终鼻前庭转移灶病理证实为NSCLC来源，病情进展快，3个月后又出现颅脑、肺内多发转移。治疗期间由于鼻部肿瘤进行性增大严重影响通气，患者强烈要求手术以解决鼻腔通气功能、对外观不作要求，故予以扩大切除后直接拉拢缝合，未作鼻唇沟皮瓣转移修复，随访至今已5个月，局部未复发。本病例提醒临床医生对于肺癌患者突然出现鼻部皮肤肿块时应警惕转移癌的可能，对于鼻面部皮肤结节者也应详细了解有无恶性肿瘤病史，注意全面检查，避免与其它更常见的鼻部皮肤病变相混淆，防止漏诊、误诊。