安徽省淋巴管肌瘤病22例临床分析

孙宛君 高梦茹 胡代菊 刘梅 韦炜 倪伟建 徐飞 胡晓文

淋巴管肌瘤病(Lymphangioleiomyomatosis，LAM)是一种好发于育龄期女性，以肺部弥漫性囊性破坏、气胸、乳糜性浆膜腔积液、血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)为主要表现的罕见低度恶性肿瘤[1-2]。LAM发病与TSC l/TSC 2基因突变有关，TSC基因突变导致西罗莫司靶蛋白(mTOR)通路激活，平滑肌样细胞(LAM细胞)异常增生[3]。由于LAM发病率低且症状缺乏特异性，临床常发生漏诊误诊。近10年来文献报道了北京、上海和广州等地LAM诊疗中心的临床特征，而广大中西部地区缺乏相关流行病学报道，安徽省自从2005年报道以来仅有个案报告[4-5]。为准确了解安徽省LAM发病特点，提高临床医生对LAM的认识，本研究回顾分析近10年中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)的LAM患者临床资料。

资料与方法

一、研究对象

本项目已通过安徽省立医院伦理批准并签署书面知情同意(2018KY05)。收集2009年1月1日至2019年12月31日中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)诊断为LAM的成年病例。LAM诊断入选标准全部按照2017年ATS/JRS(American Thoracic society/Japanese Respiratory Society)制定的标准重新评估[6]:符合LAM临床表现和特征性胸部高分辨率CT(high resolution CT,HRCT)改变，且符合下列≥1项：(1)结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)；(2)肾AML；(3)血清血管内皮细胞生长因子-D(vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D)≥800 ng/L；(4)乳糜性胸腔或腹腔积液；(5)淋巴管肌瘤；(6)浆膜腔积液或淋巴结细胞学检查发现LAM细胞或LAM细胞簇；(7)组织病理学证实为LAM(肺、腹膜后或盆腔肿瘤)。排除标准：其他肺部囊性病变如干燥综合征(Sjogren′s Syndrome,SS)相关肺囊性病变、Birt-Hogg-Dubé综合征(Birt-Hogg-Dubé Syndrome, BHDS)、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Pulmonary Langerhans cell histiocytosis, PLCH)、临床诊断不明和资料严重缺失不全者。

二、方法

1 临床资料收集

完整收集门诊和住院患者的临床资料，包括临床症状、影像学检查、肺功能等相关检查等，将符合上述诊断标准的LAM患者纳入研究，每年至少随访1次。口服西罗莫司治疗患者在用药后1月、3月和6月定期随访，部分患者通过电话随访。

2 VEGF-D检测

采集LAM患者外周血标本，4℃下3 000 r/min离心10分钟，分离血清后置于-80 ℃低温冻存，所有标本统一在北京协和医院呼吸与危重症医学科实验室利用酶联免疫吸附试验法检测血清VEGF-D含量。

3 统计学处理

采用SPSS 25.0软件行数据分析。计量资料符合正态分布用均数±标准差表示；计数资料用频数和百分数N(%)表示。计量资料组间比较采用方差分析，计数资料组间比较采用卡方检验，P<0.05认为有统计学差异。

结 果

一、一般情况

本研究共纳入22例LAM女性患者，2009年-2014年入组5例，其余17例在2015年-2019年入组(见图1)。平均发病年龄(33±9)岁:诊断时平均年龄(37±11)岁，80%患者处于育龄期。20例(91%)患者曾被长期误诊，平均误诊(58±75)月，最长者达23年。最常见误诊为多发性肺大泡9例(41%)、肾癌6例(27%)和慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)6例(23%)。所有患者均符合LAM临床表现和特征性胸部HRCT改变，最终经病理确诊患者11例，临床诊断11例，包括VEGF-D≥800 ng/L 5例，TSC 2例，肾AML 2例，乳糜胸1例和淋巴管肌瘤1例。进行VEGF-D测定患者15例，平均值为(3442±2421)ng/L (见表1)。

图1 近10年本院LAM患者不断增多

表1 22例安徽省LAM患者临床资料

二、临床表现

22例患者临床表现以呼吸困难17例(77%)最常见，其次是咳嗽10例(45%)、胸痛8例(36%)、咯血6例(27%)和咳痰6例(27%)。近一半患者出现肺外症状，包括腹胀7例(32%)、腰背痛5例(23%)和血尿2例(9%)。病程中发生气胸9例(41%)，2例患者胸腔积液引流见乳白色液体，完善胸水甘油三脂>1.24 mmol/L，诊断乳糜胸(9%)。

三、影像学及肺功能检查

22例患者胸部HRCT表现为双肺弥漫性、对称分布圆形或类圆形薄壁囊腔，形状大小一致、囊泡间肺组织结构正常(见图2)。部分合并气胸(9例，41%)和胸腔积液(6例，27%)。肺外影像学表现以肾AML(13例，59%)为主。肺功能检查16例患者中正常者仅3例，其余13例肺功能异常包括通气功能障碍11例(69%)，弥散功能障碍9例(56%)。另外6例就诊时存在气胸，未进行肺功能检查。

图2 LAM患者肺部HRCT

四、治疗及预后

确诊LAM后，1例经中药治疗后病情稳定，1例因反复气胸导致病情快速进展，急诊行双肺移植，术后仍有活动后胸闷。4例接受吸氧、支气管扩张剂等对症处理后，病情稳定1例，加重1例，失访2例。西罗莫司治疗16例，14例(88%)呼吸困难、活动能力和肺功能等较前好转或达到稳定，其余2例均出现血尿和病情加重。平均西罗莫司血药浓度为5.75 ng/ml。50%患者口服西罗莫司出现不良反应，以口腔溃疡、高脂血症和月经延长为主，调整西罗莫司剂量和对症处理后好转，未发生严重药物不良事件。

本研究合并气胸患者9例，经保守治疗后6例(67%)反复发作，平均复发3.7次。4例复发性气胸患者接受胸膜固定术，其中3例平均随访3年未见复发。2例乳糜胸经胸膜腔闭式引流和西罗莫司治疗后缓解。

讨 论

本研究分析了安徽省22例LAM患者的临床特点，包括诊断、误诊情况和治疗情况。这是迄今为止国内首次内地省份LAM研究，也是安徽省最大宗LAM病例报道。本研究显示十年来安徽省LAM病例逐渐增多，育龄期女性出现呼吸困难、反复气胸，甚至肺外症状，及时行胸部HRCT和VEGF-D协助诊断LAM。西罗莫司能有效改善LAM患者病情，并发气胸患者尽早行胸膜固定术。

本研究显示十年来安徽省LAM病例逐渐增多，一方面由于医生诊断意识的提高，另一方面与成立罕见病多学科团队，协助诊断LAM有关。LAM是一种低度恶性、侵袭性、转移性肿瘤，几乎仅见于女性发病，肿瘤细胞沿淋巴系统扩散，可累及肺、肾脏、腹膜后淋巴管等部位。LAM细胞在肺内血管、淋巴管和细支气管簇状增殖，进而导致气道阻塞、血管壁增厚、淋巴管破裂、静脉阻塞及出血[7]。因此，LAM的肺部常见表现为呼吸困难、咳嗽、胸痛、乳糜胸和咯血等症状。本研究病例均为女性，平均37岁确诊，绝大多数为绝经前，临床表现以呼吸困难最常见，41%患者合并气胸，9%患者合并乳糜胸，符合LAM临床特点，与国内外其他研究[8-10]基本相符(见表2)。本研究确诊年龄较美国研究更年轻，呼吸困难症状比国内其他研究少见，可能与近5年LAM诊断意识提高，在部分病例出现呼吸困难前确诊有关。除肺部受累外，LAM患者常伴有一些肺外表现，肾AML是最常见的LAM相关肿瘤，研究发现LAM患者中肾AML发生率在38%～50%[9,11]，本研究45%患者合并肾AML，出现腹胀、血尿等肺外症状，且3例患者仅有肺外症状，值得引起重视。LAM患者应行腹部CT平扫等影像学检查明确是否存在肾AML，同时肾AML患者需完善肺部HRCT进行LAM筛查。

表2 国内外LAM研究临床特征比较

LAM肺部病变在胸部HRCT特征性表现为双肺弥漫性、对称分布圆形或类圆形薄壁囊腔，形状大小一致、囊泡间肺组织结构正常，对诊断LAM具有重要意义[12]。肺部囊性病变与II型肺泡上皮细胞的增殖及囊泡壁弹性蛋白和胶原纤维的破坏有关[1]，肺部结构的破坏可能系组织金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)和弹性蛋白酶等蛋白水解酶在LAM病变中强烈表达导致[7]。本研究所有患者HRCT均符合此特征性囊性改变，但不同患者囊的数量不等。本研究中LAM患者误诊率高，误诊诊断以多发性肺大泡、肾癌和COPD为主，这与临床医生对罕见病LAM的特征性囊性病变和多系统病变认识不足有关。LAM临床表现以呼吸困难为主，缺乏特异性，易误诊为COPD，但COPD好发于吸烟的老年人群，且COPD囊泡多位于上叶，无弥漫对称分布、形状大小一致等特点。胸部HRCT空间分辨率更高，可清晰显示LAM囊性病变结构和特点，对呼吸困难和/或反复气胸育龄期女性，甚至肺外症状，应重视LAM可能，尽早行胸部HRCT寻找特征性囊性病变。同时，LAM需与其他肺部囊性病变相鉴别，包括BHDS和PLCH等[13]，避免过度诊断。大多情况下，提高对胸部HRCT的特点认识有助于鉴别：BHDS肺部囊性病变是以胸膜下和纵隔旁分布为主的圆形或椭圆形薄壁囊腔，形状大小不一，肺尖几乎不受累；PLCH囊泡形状奇特，大小不一，双中上肺为主，囊壁厚度不等，边界不清，相邻囊泡可相互融合形成分叶状囊状影，不累及肋膈角，囊泡间可见结节和磨玻璃影。

尽管HRCT特征性肺囊性病变高度提示LAM，病理活检仍是诊断LAM的金标准，但操作有一定风险，部分患者不能耐受。研究[14]发现VEGF-D可作为诊断LAM的血清生物标志物。LAM患者VEGF-D水平高于健康人群和其他肺囊性病变，VEGF-D≥800 ng/L诊断LAM敏感度和特异度为73%和100%。VEGF-D可显著减少有创检查，对鉴别诊断具有重要意义。本组病例中5例患者依赖VEGF-D≥800 ng/L诊断LAM，避免了穿刺活检，余VEGF-D≥800 ng/L 8例协助LAM诊断。

西罗莫司是一种特异性mTOR通路抑制剂，研究证实西罗莫司可稳定肺功能、缓解乳糜胸、缩小肾AML体积和降低血清VEGF-D水平。本研究中西罗莫司治疗的绝大部分LAM患者活动能力和肺功能较前改善。大多临床试验显示西罗莫司谷浓度在(5～10)ng/mL治疗有效。最新研究结果[15-16]表明西罗莫司远期疗效长达4年，西罗莫司谷浓度低于5 ng/mL可有效稳定肺功能和缓解乳糜胸，且副作用更少，低剂量西罗莫司的早期干预可能是维持肺功能的有效方法。经西罗莫司治疗后VEGF-D水平降低与肺功能稳定和症状好转有关，VEGF-D不仅是LAM诊断标志物，也是监测和随访西罗莫司治疗的标志物[15]。

LAM气胸复发风险高，2017年LAM指南汇总9项研究后发现气胸发生率为57%，约70%患者再次发作，平均复发(3.2～5.0)次[6]。保守治疗包括胸腔穿刺和胸导管引流后气胸复发率仍可达到66%，而胸膜固定术后复发率降为27%[16-18]，本研究中，保守治疗的气胸复发率67%与文献报道基本一致，4例胸膜固定术的气胸复发率仅为25%，支持2017年LAM治疗的推荐建议气胸应尽早选择胸膜固定术以减少气胸复发。尽管终末期LAM患者可能考虑肺移植，但本组一例患者曾行胸膜粘连术并未显著增加肺移植术中出血量，文献显示也不增加术后死亡率和住院时间[19]。因此，LAM患者气胸首次发作时应考虑尽早行胸膜固定术以减少气胸复发。

本研究具有一定局限性，由于罕见病LAM发病率低且研究对象来自单中心，病例数有限，但本研究已纳入了安徽省约80%以上LAM患者，期待多中心LAM中国注册研究提供更大的数据。

综上，近5年本组LAM诊断病例较前显著增加。育龄期女性出现呼吸困难、反复气胸，甚至肺外症状，应及时行胸部HRCT，寻找特征性囊性病变，完善VEGF-D协助诊断。西罗莫司能有效改善LAM患者病情。LAM患者并发气胸尽早行胸膜固定术可有效减少复发。

致谢：感谢北京协和医院呼吸与危重症医学科徐凯峰教授的指导，感谢所有LAM病友和家属的对本项目的支持。