呼出气一氧化氮测定在AECOPD合并肺动脉高压患者中的临床意义

李娟娟 赵磊

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有持续气流受限为特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，已是全球范围内常见健康问题，随着老龄化加剧以及吸烟率控制有限，慢阻肺的发病率仍会呈上升趋势[1-2]。慢阻肺急性加重常在呼吸道感染等诱因下出现，而大多数慢阻肺患者存在不同严重程度的合并症[3]。肺动脉高压是其常见且重要的合并症之一，致残致死率高，对患者的生活质量、经济负担产生严重影响[4]。慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压尚缺乏简便、有效的临床标志物，近年来，呼出气一氧化氮作为慢性气道炎症的生物标记物，已逐渐用于COPD等呼吸系统疾病的诊治、后期随访提供参考价值[5]。本研究分析呼出气一氧化氮在AECOPD合并肺动脉高压患者中的临床价值及其与动脉血氧分压、炎症程度的相关性。

资料与方法

一、研究对象

选取2018年7月—2020年7月某院呼吸内科住院的AECOPD合并肺动脉高压患者52例，纳入研究组；同时，随机数字表法选取相同时间段诊断为AECOPD而无肺动脉高压患者52例，作为对照组。本研究经医院伦理委员会批准，且患者或其代理家属签署知情同意书。

病例选取标准：(1)符合慢性阻塞性肺疾病的诊断标准及急性加重标准，AECOPD患者呼吸系统症状出现急性加重( 典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈脓性)，导致额外治疗[5-6]；(2)根据肺动脉高压诊断与治疗指南诊断标准[7]，心脏彩超估测肺动脉收缩压(PASP)>40 mmHg,则认为有肺动脉高压，同时根据患者PSAP分为轻度组(40 mmHg

排除标准：(1)既往确诊支气管哮喘或其他过敏性疾病史；(2)合并有支气管扩张、间质性肺炎等影响FeNO 值的疾病；(3)伴有心肝肾疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤等重大疾病；(4)治疗前 4 周内静脉或口服糖皮质激素治疗。(5)无随访记录及主要研究资料不全者。

二、研究方法

1 呼出气一氧化氮浓度(FeNO)、肺泡一氧化氮浓度(CaNO)检测方法:采用纳库仑一氧化氮分析仪(Nano Coulomb Nitric Oxide Analyzer)进行FeNO测定，测量方法严格根据2017(美国胸科协会ATS/欧洲呼吸学会ERS)推荐的指南实施操作[8]，所有患者检测前3小时禁食，检测前1小时禁止抽烟及剧烈活动。设置FeNO流速为，50 mL/s，CaNO流速为200 mL/s，记录FeNO、CaNO值，以ppb为单位(1 ppb=1×10-9mol/L)。

2 多普勒彩色超声心动图检查

检查方法：由超声科专业医生完成操作，运用 GEvivid-E9型彩色多普勒超声心动图仪进行测量，探头频率为 2.5 HZ～3.5 HZ，采用三尖瓣反流法对肺动脉收缩压(PSAP)进行估测。

3 血液分析和CRP测定

采集患者外周静脉血进行血液分析，使用全自动血球分析仪(迈瑞BC6800)检测白细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、(嗜酸性粒细胞百分比)EOS%、(红细胞分布宽度)RDW的值；分离血清，采用高灵敏度免疫比浊法(迈瑞试剂)测定血清CRP值。

4 动脉血气分析

采集患者桡动脉血用全自动动脉血气分析仪(i-STAT1 Analyzer MN：300)进行测定对应的pH值、(动脉血氧分压)PaO2、(动脉血二氧化碳分压)PaCO2数值。结合患者采动脉血气时实际吸氧流量并依据PaO2/FiO2= 动脉氧分压(PaO2)/吸入氧浓度(FiO2),计算氧合指数。

三、统计学方法

应用SPSS 22.0进行统计学分析，计量资料用均数±标准差表示，符合正态分布则采用独立样本t检验；多组比较采用方差分析和LSD检验；计数资料用率或百分比表示，采用χ2检验行组间比较；采用单因素和多因素Logistic回归分析进行影响因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组一般资料的比较

研究组年龄范围55～73岁，男30例，女22例，平均年龄64.2±7.2岁，BMI指数21.6±2.9；对照组年龄范围54～74岁，男29例，女23例，平均年龄63.4±7.0岁，BMI指数20.8±2.6，两组年龄、性别等比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组一般资料比较结果

二、两组FeNO、CaNO及动脉血气参数水平比较

研究组FeNO水平低于对照组,但差异未见统计学意义(t=-1.751,P=0.083)，研究组CaNO水平高于对照组，差异有统计学意义(t=5.667，P<0.001)；研究组PaO2/FiO2低于对照组，PaCO2高于对照组，差异均有统计学意义(见表2)。在研究组中，经过方差分析，不同肺动脉高压程度组FeNO(F=13.338,P<0.001)、CaNO(F=6.889,P=0.002)及PaO2/FiO2(F=6.228,P=0.004),差异有统计学意义,PaCO2水平未见显著差异;其中，重度组FeNO水平显著低于轻、中度组，而CaNO水平重度组、中度组均显著高于轻度组，但是重度组和中度组未见显著差异；重度组PaO2/FiO2水平显著低于轻度组(见表3)。

表2 两组FeNO、CaNO及动脉血气参数水平比较

表3 不同肺动脉高压程度组FeNO、CaNO及动脉血气参数水平比较

三、两组间血液指标水平分析

研究组WBC、EOS%水平高于对照组，但是差异无统计学意义(P>0.05),NLR、RDW、CRP水平，研究组均高于对照组，差异有统计学意义；重度组CRP高于轻度组(P=0.042)，差异有统计学意义，但和中度组未见差异(P=0.270)，NLR在不同严重程度组间差异无统计学意义(F=2.320，P=0.109)(见表4、5)。

表4 两组血液指标水平比较

表5 不同肺动脉高压程度组血液指标水平比较

四、多因素Logistic回归分析

以是否合并有肺动脉高压患者为因变量(是=1，否=0)，以单因素分析中的变量(重要指标筛选标准设定为α=0.10)为自变量，纳入多因素Logistic回归模型分析，采用逐步回归法。分析结果发现，CaNO、NLR、CRP水平的升高，FeNO、PaO2/FiO2水平的降低是发生AECOPD合并肺动脉高压的危险因素(见表6)。

表6 AECOPD合并肺动脉高压的多因素Logistic回归分析

讨 论

呼出气一氧化氮浓度检测是一种无创的、重复性好的气道炎症检测方法，目前已广泛运用于辅助筛查和评价支气管哮喘严重程度、指导治疗效果[9-10]，有研究表明其对激素治疗的反应性和气道炎症类型评估也具有临床指导意义[11]。有学者通过气道室和肺泡室的双室模型，提出了肺泡一氧化氮浓度[12]，根据不同呼气流速下测得呼出气一氧化氮来区分肺部产生NO的不同部位，给慢阻肺等呼吸系统疾病的检测提供了新的思路。本研究中，我们发现经过单因素分析，FeNO水平在AECOPD合并PH组低于对照组水平，但是和对照组未见显著性差异，这与部分研究结果不一致[13-14]，这可能是由于研究对象在COPD的分期、分级、吸烟史,以及患者纳入标准存在差异所致。在分组分析后，发现重度组FeNO水平显著低于轻、中度组，提示FeNO水平在严重病例的预测中有一定意义。有研究明确吸烟可导致COPD患者的FeNO值降低[6]，故本研究纳入对象为未吸烟或已经戒烟6个月以上。但经过多因素分析发现，FeNO仍然是AECOPD合并PH患者的影响因素，这也表明影响FeNO的混杂因素较多，这也限制了FeNO在临床上的应用[15]。

CaNO水平在研究组显著高于对照组，差异有统计学意义，这与舒静、CarpagnanoGE等[5]研究结果一致。有研究表明CaNO是测量外周气道的FeNO浓度，通过呼气流速的差异来区分气体的来源，从而对FeNO、CaNO进行区别，COPD与CaNO升高亦具有相关性。有研究指出，内源性NO参与肺部病理生理过程，与气道炎症相关，在各种炎性因子的刺激下，患者呼出气NO浓度升高，会发现CaNO的变化，对疾病的诊断和评估提供参考价值。同时我们发现重度组、中度组的CaNO水平均显著高于轻度组，提示CaNO水平在判断AECOPD合并PH的严重程度中存在参考价值，对疾病的转归有一定提示意义，但在重度和中度病例之间未见差异，可能和严重病例数不足、以及CaNO是否在疾病中存在一定阈值有关，待以后临床观察。研究组PaO2/FiO2低于对照组，PaCO2高于对照组,重度组PaO2/FiO2水平显著低于轻度组，经多因素分析，PaO2/FiO2是AECOPD合并PH的影响因素，这与慢阻肺患者体内长期缺氧、高二氧化碳潴留状态导致肺血管收缩，肺血管阻力逐渐增加致使PH相一致。有研究发现PaO2/FiO2可以预测COPD合并PH发生的可能性，可根据静态和运动中的PaO2/FiO2判断是否合并PH[16]。

本研究中两组外周血WBC、EOS%水平未见显著差异，RDW在单因素中有意义，但是在多因素分析中亦未见显著差异。有研究报道，RDW是肺动脉高压患者死亡的独立危险因素，但在COPD中的价值仍待进一步研究[17]。本研究中多因素分析发现NLR、CRP研究组高于对照组，NLR多因感染致肺内氧化应激增强,为机体炎症反应和氧化应激的标志物,CRP与反映慢性COPD的指标，导致内皮细胞功能紊乱，诱发血管重塑并增加肺循环血管阻力，从而引起肺动脉高压。

综上所述，通过检测CaNO水平在AECOPD患者中的变化，对联合外周血炎性指标预测AECOPD患者是否合并PH及严重程度并评估炎症类型有一定的参考价值。本研究亦存在一定局限性：由于条件限制为横断面研究，病例样本量较小；限于右心漂浮导管的有创性，用心脏彩超临床诊断及评估肺动脉高压严重程度存在一定主观偏差；CaNO和FeNO的作用仍需大样本、多中心、高质量的临床研究。