静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识

中国微循环学会周围血管疾病专业委员会

深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是常见的周围血管疾病，可能导致肺栓塞和（或）血栓后综合征，严重影响患者的生活质量和生命健康。DVT和肺栓塞合称为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）。随着老龄化的加剧，慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）的发病率逐渐升高，在中国，其发病率为10.8%[1]。CKD患者有较高的VTE风险，而且在接受抗凝治疗时，受肾功能不全和合并症等因素的影响，出血并发症发生率高，这使VTE合并CKD患者的抗凝治疗存在较大挑战性。目前，对于VTE合并CKD患者，还缺乏高质量研究证据和指南指导抗凝治疗。4～5期CKD及终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者通常被VTE抗凝治疗的Ⅲ期临床研究排除在外。而在临床工作中，亟待建立VTE合并CKD患者的抗凝治疗策略。为指导和规范VTE合并CKD患者的抗凝治疗，经中国微循环学会周围血管疾病专业委员会相关专家多次讨论，并基于现有的文献资料与专家临床经验总结，制定《静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识》，供临床参考使用。

1 共识形成方法

本共识由中国微循环学会周围血管疾病专业委员会发起，共识专家组由该委员会委员及其推荐的相关领域专家共同组成，按照“共识形成方法”[2]，达成共识意见。专家组拟定关键问题和共识提纲后，确定文献检索策略（表1）。执笔人在复习国内外相关文献的基础上，根据所收集信息，经会议讨论及反复修订，制定共识第一稿。主要围绕九个方面的内容：（1）共识形成方法；（2）VTE合并CKD患者的肾功能评价方法；（3）VTE与CKD的相关性；（4）可应用于VTE合并CKD患者的抗凝药物；（5）VTE合并CKD患者的出血风险评估；（6）抗凝剂相关性肾病；（7）结合估算的肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）水平和抗凝阶段选择合适的抗凝药物；（8）其他VTE合并CKD的临床抗凝实践要点；（9）展望等内容。共识第一稿以邮件方式向共识专家组成员发送，由所有专家对第一稿进行函审并提出书面意见，共收集函审意见204条。由主要执笔人根据第一稿函审意见，在会议上进行逐条讨论确认并修订共识，形成第二稿。以邮件方式向共识专家组成员发送共识第二稿，征求反馈意见，最终经过再次会议讨论定稿，形成共识终稿。

表1 文献检索策略

2 VTE合并CKD患者的肾功能评价方法

肾脏疾病影响VTE的发病率、复发率及抗凝相关出血风险，肾功能水平更会直接影响抗凝药物的代谢和治疗剂量的选择。因此准确评估患者的肾脏功能对VTE合并CKD患者的抗凝治疗至关重要。目前主要有3种常用的eGFR计算方法：Cockcroft-Gault（C-G）公式、慢性肾脏病流行病学合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）公式和肾脏病膳食改良实验（modification of diet in renal disease，MDRD）方程[3]。目前，对于VTE合并CKD患者，尚无确切证据表明哪种公式是eGFR最佳计算公式。C-G和CKD-EPI公式是临床最常用的eGFR计算方法。目前较多的直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulants，DOACs）的Ⅲ期临床研究采用了C-G公式评估eGFR[4-6]。但需注意，女性、高龄、体重较轻、基线时肌酐水平较低的患者，C-G公式计算的eGFR可能比实际eGFR偏低[7]。另外，用C-G公式评价CKD患者eGFR时，正常体重人群可以使用实际体重，而超重人群应当使用理想体重计算eGFR[8]。经过肌酐（creatinine，Cr）和胱抑素C（cystatin C，Cys-c）校正的CKD-EPI公式，估算的eGFR准确率较高[9]。因此本共识建议将CKD-EPI或C-G公式作为VTE合并CKD患者的eGFR估算公式。在老年患者、体重较轻或超重的特殊人群中，可以考虑联合应用C-G公式和CKD-EPI公式来提高对重大出血风险的预测能力[7]。MDRD公式在VTE人群中研究较少，故本共识不做推荐。

eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）被称为严重肾功能不全。eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）被定义为ESRD。根据eGFR将CKD分为5期（表2）。

专家共识1：建议将CKD-EPI公式或C-G公式作为VTE合并CKD患者的eGFR估算公式。

专家共识2：在老年患者和体重较轻或者超重的特殊人群中，建议联合应用C-G公式和CKD-EPI公式来提高重大出血风险的预测能力。

3 VTE与CKD的相关性

3.1 CKD患者VTE的发生率和复发率

CKD患者较健康人群，其VTE发病率更高。VTE患者中，合并eGFR下降的患者占所有VTE患者的30%～41%，其中eGFR低于30 ml/（min·1.73 m2）的严重肾功能不全患者占8%～11%[10-11]。eGFR降低且因其他原因住院的患者中35%～45%的患者会发生VTE[10]。eGFR下降是VTE的独立危险因素，同时CKD患者中促凝血因子和炎性生物标记物如D-二聚体、VⅢ因子和C反应蛋白水平等升高，进一步增加了VTE风险[9,12]。随着eGFR的下降和CKD分期增加，VTE的风险逐步升高[13]。严重肾功能不全患者，患VTE的风险可达到正常人群患VTE风险的2倍[13]。

VTE复发率也与eGFR水平和CKD分期密切相关。eGFR越低，CKD分期越高，VTE复发率越高。CKD 2期患者，VTE复发率是eGFR正常患者的2.84倍；而CKD 3～5期患者，VTE复发率升高至eGFR正常患者的5.69倍[14]。同时，VTE复发率会随着时间延长逐年升高[14]。一项全球VTE抗凝注册研究显示，CKD 3～5期患者与CKD 1～2期和非CKD患者相比，12个月内VTE复发率、大出血发生率和全因死亡率显著增加[15]。

CKD 5d期即肾透析患者VTE发病率为8.4%，为普通患者VTE发病率的4.5倍[16]，肺栓塞病死率升高至2.56倍[17]。即使在肾移植患者中，VTE风险也增加。文献显示，肾移植患者血栓风险是健康人群的7.9倍，在肾移植术后第1年，血栓风险甚至可以高达26.1倍[18]。男性、住院、低血红蛋白血症、合并使用雷帕霉素和肾素血管紧张素系统抑制剂等因素进一步增加肾移植患者的血栓风险[18-19]。同时，肾移植患者的血栓复发风险也显著升高。

目前对于CKD患者VTE发病率和复发率升高的确切原因尚不清楚，可能存在以下几个机制[20]：（1）血管内皮破坏，抗凝功能下降；（2）慢性炎性反应导致纤维蛋白原、VⅢ因子和血管性假血友病因子（von Willebrand factor，vWF）等凝血因子增加；（3）纤溶酶原激活物抑制剂水平升高；（4）血液黏稠度增加；（5）血小板活化并聚集等。

专家共识3：CKD患者VTE发病率和复发率升高，eGFR下降是VTE的独立危险因素。

专家共识4：eGFR越低，CKD分期越高，VTE发病率和复发率越高。

专家共识5：肾透析患者和肾移植患者，VTE发病率和复发率升高。

3.2 VTE合并CKD患者抗凝治疗的出血风险

合并CKD的VTE患者，在接受抗凝治疗时出血风险增加。严重肾功能不全[eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）]的VTE患者，抗凝所致大出血风险的比值比（odds ratio，OR）为2.26，致死性出血风险的发生率为1.4%[7]。一方面，肾功能不全会影响抗凝药物的代谢和血药浓度；另一方面，VTE合并CKD的患者中，高龄患者占比高，患者合并疾病和合并用药多，这些都是导致抗凝治疗过程中出血风险进一步升高的原因[10]。合并VTE的肾透析患者，抗凝治疗出血风险是其他肾透析患者的2倍，全因死亡率是其他肾透析患者的2.4倍[16]。

专家共识6：VTE合并CKD患者抗凝治疗出血风险升高。

4 可应用于VTE合并CKD患者的抗凝药物

抗凝治疗是VTE患者治疗关键，由于CKD患者的VTE发病率高、复发率高且抗凝治疗相关出血风险也较高，VTE合并CKD患者的抗凝药物选择存在巨大的挑战，因此临床医师需在临床工作中充分考虑抗凝药物的安全性和有效性。根据抗凝药物的种类，可以分为口服抗凝药物（oral anticoagulants，OACs）和胃肠外抗凝药物（图1），其中，直接口服Xa因子抑制剂和直接口服凝血酶抑制剂合称为DOACs。本共识将从抗凝药物的药理分类、给药途径、代谢途径、在肾功能不全时的药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效动力学（pharmacodynamics，PD）、给药剂量、监测措施及出血拮抗等方面对现有的抗凝药物分别进行阐述。

4.1 华法林

华法林是最常用的口服抗凝药物之一，尽管在临床应用时有较多缺陷，但由于其代谢通过肝脏细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶，不依赖肾脏（仅通过肾脏排泄无活性的代谢产物），所以一直是CKD患者，尤其是ESRD患者长期服用抗凝药物的首选，这也被2019美国心脏协会指南认可。在eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2） 的CKD患者中，华法林的平均血药浓度是健康受试者的1.6倍，而半衰期延长了20%[21]。由于CYP450酶水平的下调，CKD患者通常只需较小剂量华法林就可以使国际标准化比值（international normalized ratio，INR）达标[22]。同时，在华法林长期抗凝的过程中，CKD患者INR值波动较大（不达标或超标），易出现过度抗凝（INR异常升高），因此需要频繁监测INR。可以采用INR在治疗范围内的时间百分比（time in therapeutic range，TTR）作为监测华法林安全性和有效性的指标，在CKD患者中，TTR目标值是≥70%。

图1 常用抗凝药物及分类

即使在INR达标的情况下，CKD患者使用华法林抗凝治疗期间出血风险也高于非CKD患者。华法林抗凝发生出血时，可以使用维生素K、凝血酶原复合物浓缩物（prothrombin complex concentrate，PCC）、重组因子Ⅶα（recombinant factor Ⅶα，rFⅦα）和新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）进行拮抗。由于CKD患者尤其是ESRD患者出血时间和严重性超过非CKD患者，因此需要临床医师根据实际情况，反复多次使用拮抗剂以保证拮抗效果[23]。

除了出血风险外，VTE合并CKD患者应用华法林抗凝还存在特殊风险。（1）加重血管钙化的风险：肾功能衰竭相关的高磷血症会刺激平滑肌细胞的成骨特性，导致动脉血管钙化。华法林拮抗维生素K，干扰了维生素K依赖的基质蛋白对血管钙化的抑制作用，会进一步加重动脉血管钙化风险[24]。（2）华法林相关肾病（warfarin-related nephropathy，WRN）的风险：WRN是由Brodsky等[25]提出定义，当华法林出现过度抗凝（INR≥3）的一周内，血清肌酐不明原因升高超过0.3 mg/dl，其机制可能为华法林过度抗凝、凝血酶耗竭引起的肾小球出血和红细胞管型阻塞，所导致的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。CKD患者中，WRN发生率为33%，是非CKD患者的2倍；WRN的发生也会导致CKD进一步恶化，使CKD患者病死率进一步升高[25]。所以在VTE合并CKD的患者应用华法林抗凝治疗过程中，需要密切监测肾功能情况。

正在接受透析的VTE患者，虽然缺少大型随机对照临床试验研究证据，但仍然可以考虑在充分权衡风险收益比和密切监测的前提下使用华法林进行抗凝治疗。

专家共识7：华法林是VTE合并CKD患者，尤其是ESRD患者长期服用抗凝药物的首选。应用华法林抗凝过程中，应注意密切监测INR、TTR和肾功能，并密切关注出血风险、血管钙化风险和华法林相关肾病风险。

4.2 直接口服抗凝药物

DOACs抑制Xa因子或凝血酶，不同DOACs的代谢途径及在肾脏的清除率不同。同时，不同的eGFR水平，DOACs的PK/PD也不相同。因此，合并CKD的VTE患者中，需个体化选用DOACs药物及确定剂量。很多DOACs的Ⅲ期临床试验排除了eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者，而阿哌沙班的Ⅲ期临床试验排除eGFR＜25 ml/（min·1.73 m2）的患者[4-6]，使得DOACs在合并CKD的VTE患者中更显得证据匮乏。

4.2.1 利伐沙班

利伐沙班是口服的直接Xa因子抑制剂，通过肝、肾双通道代谢，2/3的活性药物经肝脏CYP450酶代谢为无活性代谢产物，经过肾脏和肠道各排出一半；另外1/3以活性药物原形的形式，通过肾脏主动分泌的方式从尿液中排出。PK/PD分析显示：CKD患者利伐沙班血药浓度曲线下面积（area under the curve，AUC）随eGFR降低而升高，提示利伐沙班在CKD患者中有蓄积[22]。研 究 数 据 显 示，eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）的患者利伐沙班血药浓度显著增加[26]。因此，VTE合并CKD患者需要根据eGFR调整利伐沙班用量：（1）eGFR 50～80 ml/（min·1.73 m2），利伐沙班无需调整剂量； （2）eGFR 30～49 ml/（min·1.73 m2），前3周利伐沙班15 mg，2次/天，之后维持剂量降低为15 mg，1次/天[27-29]； （3）eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2），利伐沙班慎用，如必需使用，建议剂量为15 mg 1次/天[27-29]，并监测抗Xa活性或血药浓度；（4）eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的非透析患者，利伐沙班禁用。

透析患者中利伐沙班的有效性和安全性，还缺少大样本随机对照临床试验研究证据。文献显示，无残存肾功能的血液透析的患者，10 mg 利伐沙班的AUC相当于健康受试者服用20 mg 利伐沙班的AUC，提示两种情况下，药物暴露量相当[30]。透析不能清除利伐沙班，对血浆中利伐沙班的浓度无明显影响[30]。高剂量利伐沙班（15 mg及20 mg）会导致透析患者出血风险增加[31]，利伐沙班10 mg，1次/天，可能是透析患者较为合适的剂量[32]。

利伐沙班可以通过抗Xa活性进行监测[33]，经利伐沙班校准的抗Xa活性与利伐沙班血药浓度具有较好的线性相关性。抗Xa活性的测量时间点是在利伐沙班服药前测得谷值，在利伐沙班服药后2～3 h测得峰值[33]。但现有研究仍未明确CKD患者理想的抗Xa活性范围。

使用利伐沙班抗凝发生出血时，可根据情况考虑使用PCC、活化的PCC（activated PCC，aPCC）或r-FⅦα逆转抗凝作用。Andexanet alfa是利伐沙班的特异性拮抗剂，但目前在国内尚未上市。

专家共识8：利伐沙班可选择性应用于CKD合并VTE患者的抗凝治疗。

（1）利伐沙班可用于eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2） 的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，且无需调整剂量。

（2）利伐沙班可减量用于eGFR 30～49 ml/（min·1.73 m2） 的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，维持剂量为15 mg， 1次/天。

（3）利伐沙班应慎用于eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE的患者；不建议未透析的ESRD患者使用利伐沙班抗凝。

（4）透析患者使用利伐沙班抗凝，建议剂量为10 mg， 1次/天。

4.2.2 阿哌沙班

阿哌沙班也是口服的直接Xa因子抑制剂，其主要通过肝脏的CYP450酶和P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）代谢，从胃肠道及肾脏等多种途径排泄，肾脏的排泄量占总清除率的27%。CKD患者阿哌沙班血药浓度AUC随eGFR降低而升高[34]。VTE合并CKD患者需要根据eGFR调整阿哌沙班用量：（1）eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2），阿哌沙班无需调整剂量，为5 mg，2次/天；（2）eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2），阿哌沙班剂量降低为2.5 mg，2次/天[27-28]；（3）eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的非透析患者，阿哌沙班禁用。

透析患者中，阿哌沙班的用法存在争议。文献显示，透析患者的药物暴露量较健康受试者升高39%[35]。无残存肾功能的血液透析患者，阿哌沙班2.5 mg，2次/天与健康受试者服用5 mg，2次/天相比，药物暴露量相当[36]。考虑到出血风险，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）建议透析患者使用2.5 mg，2次/天剂量抗凝[36]。但Kufel等[37]认为，透析能部分清除阿哌沙班，透析患者可以安全耐受为5 mg，2次/天剂量。因此，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准透析患者可以使用阿哌沙班5 mg，2次/天剂量，如果患者体重＜60 kg或年龄＞80岁，则需要将阿哌沙班剂量降低为2.5 mg，2次/天[35]。阿哌沙班在中国透析人群中的用法尚无相关研究，考虑到出血风险，本共识建议在透析患者中采用2.5 mg，2次/天剂量抗凝。

使用阿哌沙班抗凝发生出血时，可根据情况考虑使用PCC、aPCC或rFⅦα逆转抗凝作用。Andexanet alfa也是阿哌沙班的特异性拮抗剂，但目前在国内尚未上市。

专家共识9：阿哌沙班可有选择性地应用于CKD合并VTE患者的抗凝治疗。

（1）阿哌沙班可用于eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，且无需调整剂量。

（2）阿哌沙班可减量用于eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，维持剂量为2.5 mg， 2次/天。

（3）阿哌沙班禁用于eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的非透析患者。

（4）透析患者可使用阿哌沙班抗凝，建议剂量为2.5 mg， 2次/天。

4.2.3 艾多沙班

艾多沙班同样也是口服的直接Xa因子抑制剂，肾脏可代谢50%。在治疗VTE时，初始5～10 d胃肠外抗凝，之后序贯使用艾多沙班60 mg，1次/天。CKD患者艾多沙班AUC随eGFR降低而升高。eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2），无需调整剂量；eGFR 15～49 ml/（min·1.73 m2），剂量减量为30 mg，1次/天[27-28]。艾多沙班较难被透析清除[22]。透析患者单次用药的PK分析显示，15 mg，1次/天是透析患者可以耐受的剂量，但该剂量并未在多次给药的PK/PD研究中证实[38]。

使用艾多沙班抗凝发生出血时，可根据情况考虑使用PCC、aPCC或r-FⅦα逆转抗凝作用。Andexanet alfa是Xa因子抑制剂的特异性拮抗剂，但在国内尚未上市。

专家共识10：艾多沙班可有选择性地应用于CKD合并VTE患者的抗凝治疗。

（1）艾多沙班可用于eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2） 的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，且无需调整剂量。

（2）艾多沙班可减量用于eGFR 15～49 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，维持剂量为30 mg， 1次/天。

（3）艾多沙班禁用于eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的患者。

4.2.4 达比加群酯

达比加群酯是口服的直接凝血酶抑制剂，在体内经过酯酶代谢为具有活性的达比加群，肾脏可清除80%。CKD患者中达比加群酯的PK/PD研究相对较少。Alena等[39]发现，CKD3b期患者血药浓度明显高于CKD3a期患者。VTE合并CKD的患者需根据eGFR调整达比加群酯剂量：（1）eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2），无需调整剂量，为150 mg，2次/天[27-29]；（2）eGFR 30～ 49 ml/（min·1.73 m2），剂量降低为110mg，2次/天[27-28]；（3）eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2），说明书建议为禁用，但也有文献表示，可将剂量降低为75 mg，2次/天[27,29]；（4）eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）时禁用。

达比加群酯是唯一能被透析有效清除的DOAC[35]。4 h透析能清除体内50%～60%药物。因此，出血时如正在使用达比加群酯抗凝，可采用透析来削弱抗凝作用[35]。透析患者如需抗凝，目前尚不清楚达比加群酯的合适剂量。如果已经服用达比加群酯的患者，在透析后需要补充适当剂量或者换用其他抗凝药物。

艾达司珠单抗（Idarucizumab）是达比加群酯抗凝发生出血时的特异性拮抗剂，其用法是5 g静脉注射，能在30 min内起效拮抗达比加群酯的抗凝效果。透析也可以清除过量的达比加群酯。除透析和艾达司珠单抗以外，文献显示还可以使用aPCC逆转达比加群酯抗凝效果[40]。

专家共识11：达比加群酯可选择性地应用于CKD合并VTE患者的抗凝治疗。

（1）达比加群酯可用于eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2） 的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，且无需调整剂量。

（2）达比加群酯可减量用于eGFR 30～49 ml/（min·1.73 m2） 的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，维持剂量为110 mg， 2次/天。

（3）达比加群酯禁用于eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者。

DOACs在VTE合并CKD患者中的特性及用法用量见表3～4。需要注意，VTE合并CKD患者应用DOACs抗凝的剂量并非一成不变。除了需要根据eGFR的情况进行剂量调整以外，还需要考虑患者是否存在合并情况，例如高龄、低体重及其他容易出血的并发症和合并用药情况等。随着出血危险因素个数的增加，DOACs的剂量要做相应的下调。

表3 DOACs在VTE合并CKD患者中的特性

表4 VTE合并CKD患者DOACs抗凝的推荐维持剂量

肾脏移植患者可以使用利伐沙班或阿哌沙班进行抗凝治疗[41]。但需要注意，肾脏移植后所使用的抗排异药物，如他克莫司、环孢素和雷帕霉素等，是CYP450和P-gp的代谢底物，在肝脏中，可能会竞争性影响经CYP450和P-gp的药物代谢，导致该类药物血药浓度上升并增加出血风险。

4.3 普通肝素

普通肝素半衰期短，甚至在严重肾功能不全患者中，停药后其抗凝效果也能在1～4 h内快速消除。同时，普通肝素可以使用鱼精蛋白快速拮抗。基于以上优点，VTE合并CKD患者可使用普通肝素。但由于普通肝素需要静脉输注或皮下给药，所以通常仅用于VTE合并CKD患者的初始抗凝治疗。在严重肾功能不全的患者中，需要降低普通肝素的初始负荷剂量和维持剂量，同时根据活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）调整肝素具体剂量[40]，将APTT维持到基线水平的1.5～2.0倍（表5）。除APTT外，肝素抗凝作用也可以用抗Xa进行监测。如非必需抗凝的紧急情况或患者面临高危出血风险，可不给予负荷剂量，仅采用维持剂量持续静脉输注[42]。另外需要注意，肝素可能抑制血小板功能或导致血管通透性增加，这些因素会导致采用肝素抗凝的CKD患者出血风险增加[42]。

表5 VTE合并CKD患者应用胃肠外抗凝药物的推荐剂量和监测措施

专家共识12：普通肝素可用于CKD合并VTE患者的初始抗凝治疗，需根据APTT调整剂量。

4.4 低分子肝素

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）主要经肝脏代谢和肾脏排泄。不同分子量的LMWH在肾脏中的清除情况略有不同。随着eGFR下降，LMWH排泄减弱，可能在体内蓄积。尤其在CKD 4～5期的患者中，需要调整LMWH的剂量。为了保证抗凝疗效，获得最佳治疗效果，建议对CKD 4～5期患者监测抗Xa因子活 性[20,43]。监测的方法是：第1次监测是在用药前和用药后的2～4 h，之后可考虑每周规律监测2次。用于治疗VTE时，抗Xa因子活性峰值的有效范围是0.4～1.0 IU/ml[20]，不同LMWH的抗Xa活性范围略有不同[27]（表5）。对于出血风险较高的CKD患者，可以考虑将LMWH的24 h总剂量拆分为2次，间隔12 h时给药，以减少抗凝相关的出血风险[40]。不同LMWH在eGFR不同的CKD患者中的用法用量详见表5。那屈肝素钙主要通过肾脏排泄，禁用于eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）患者。LMWH需要皮下注射，一般用于VTE的初始抗凝，在特殊情况下也可用于VTE 3～6个月的长期抗凝。在应用肝素或LMWH的过程中，需要注意肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的风险。在血液透析患者中，如果透析设备发生意外管道凝血，这种现象即使发生在血小板下降50%前，也要考虑HIT。严重CKD患者，如果出现HIT，需要停用所有肝素和LMWH，常规也不建议使用磺达肝癸钠，而可以考虑阿加曲班、华法林或阿哌沙班进行抗凝。华法林不建议用作HIT的初始治疗药物，但可以备选作为HIT患者长期抗凝治疗药物。

专家共识13：LMWH可选择性地应用于CKD合并VTE患者的抗凝治疗，需根据eGFR水平调整LMWH剂量和用药间隔。建议对CKD4～5期患者监测抗Xa因子活性。

4.5 阿加曲班

阿加曲班是直接凝血酶抑制剂，能可逆地与凝血酶活性位点结合，其抗血栓作用不需要抗凝血酶Ⅲ辅助。阿加曲班在肝脏代谢，16%原形从尿液排泄[44]。文献显示，阿加曲班PK/PD在CKD患者中无变化[45]。从机制上表明，对于CKD患者不需要改变剂量，仅需要根据APTT调整剂量。已有的Ⅲ期临床研究排除了CKD患者，CKD患者使用阿加曲班的剂量建议多数来源于药物上市后的研究数据[42]，建议eGFR每下降30 ml/（min·1.73 m2），阿加曲班剂量应降低0.1～0.6 μg/（kg·min）。另一项研究显示，eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）的CKD患者，APTT达标时阿加曲班用量为0.8 μg/（kg·min）；eGFR 31～ 60 ml/（min·1.73 m2）的CKD患者，APTT达标时阿加曲班用量为1.2 μg/（kg·min）；而eGFR ＞60 ml/（min·1.73 m2）的CKD患者，APTT达标时阿加曲班用量为2.2 μg/（kg·min）[45]。对于HIT伴eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）的严重肾功能不全患者，阿加曲班是首选抗凝药物。关于透析患者应用阿加曲班的文献相对较少[44]，文献所报道的阿加曲班剂量不一致。有文献显示，在透析合并HIT的患者中，应用阿加曲班与肝素的两组患者出血发生率一致，但阿加曲班组患者的病死率升高[46]。

专家共识14：阿加曲班可用于CKD合并VTE患者，尤其是发生HIT患者的抗凝治疗，需根据APTT调整用量，eGFR越低，阿加曲班需要的剂量越小。

4.6 磺达肝癸钠

磺达肝癸钠是一种合成的戊糖抗凝剂，其抗凝活性是抗凝血酶Ⅲ介导的对因子Xa选择性抑制结果。磺达肝癸钠64%～77%被肾脏以原形药物形式代谢。在中国，磺达肝癸钠有预防DVT的适应证，或者是用于治疗HIT的适应证。如VTE合并CKD患者出现HIT，考虑到肾功能水平对磺达肝癸钠代谢的影响，原则上不建议使用磺达肝癸钠。如需使用，需根据eGFR的水平进行剂量调整：（1）eGFR＜20 ml/（min·1.73 m2）的CKD患者中尽量避免使用；（2）eGFR 20～50 ml/（min·1.73 m2），慎用磺达肝癸钠；（3）eGFR＞50 ml/（min·1.73 m2）时，正常剂量应用。在VTE合并CKD的患者中，建议监测抗Xa活性，根据抗Xa活性峰值水平调整磺达肝癸钠剂量，目标值为抗Xa活性峰值1.5 IU/ml[42]。有文献显示，发生HIT的透析患者，可隔天1次应用磺达肝癸钠2.5 mg抗凝[42]。

专家共识15：eGFR＜50 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的常规抗凝治疗不建议使用磺达肝癸钠。

5 VTE合并CKD患者的出血风险评估

目前还没有专门针对VTE合并CKD患者的出血风险评估量表，出血风险的评估仍然使用HAS-BLED评分（表6）。

出血风险高危患者，并非抗凝治疗的绝对禁忌，而是提示这类患者抗凝治疗要谨慎，需在启动抗凝治疗前充分评估风险-效益比，以制定抗凝决策；在抗凝期间，注意复查和监测，定期评估风险-效益比。该评分应用于CKD合并VTE患者，仍存在缺陷，如无法对肾功能不全者进行细分。但鉴于目前尚无更好的出血风险评估量表的研究证据，本共识仍推荐采用HAS-BLED评分。

专家共识16：建议采用HAS-BLED评分评估VTE合并CKD患者抗凝治疗的出血风险。

6 抗凝剂相关性肾病

Brodsky等[25]提出的WRN，其本质是因为华法林过度抗凝引起的AKI。随着研究进展证实过度抗凝与AKI相关，其他抗凝药物如达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班等也可以诱发AKI，被称为抗凝剂相关性肾病（anticoagulant-related nephropathy，ARN）[47]。除 过 度抗凝导致的肾小球出血和管型阻塞外，也有研究指出抗凝药可能对肾小管具有直接毒效应，成为ARN可能的发生机制[48]。发生ARN的患者病死率是未发生ARN患者的2倍[47]，伴有CKD或使用华法林治疗的老年患者发生ARN的风险最高。避免ARN的最好方法是注意药物之间相互作用，合理选择抗凝药物剂量，进行必要监测，尽量减少过度抗凝。对于CKD患者合并VTE在应用抗凝治疗期间，要加强肾功能监测，对于发生不明原因的肾功能恶化患者，要考虑ARN的可能性，必要时应进行肾脏活检。如果活检显示ARN（与肾小球损伤程度不成比例的大量肾小球出血），需要将正在服用的华法林切换成DOACs；而接受DOACs的患者则需要减少DOACs剂量。如果肾活检显示原发性或继发性肾小球病变，而非ARN，则继续抗凝治疗并治疗肾脏疾病[25]。

专家共识17：CKD合并VTE患者抗凝治疗期间，应监测肾功能，如出现肾功能不明原因恶化，应考虑ARN可能，必要时需进行肾脏活检以确认。

专家共识18：避免过度抗凝是最好的防治ARN的方法。

7 结合eGFR水平和抗凝阶段选择合适的抗凝药物

VTE合并CKD患者的抗凝药物需结合eGFR和抗凝阶段进行选择（表7），具体分述如下。

表7 根据eGFR和抗凝阶段选择抗凝药物

7.1 eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2）

这部分患者的肾功能正常或仅有轻度下降，可以选择绝大多数的抗凝药物进行抗凝治疗。（1）在急性VTE的初始抗凝阶段，可以选择起效较快的抗凝药物，如利伐沙班、阿哌沙班或LMWH。艾多沙班和达比加群酯初始需要至少5 d以上胃肠外抗凝，之后序贯使用艾多沙班或达比加群酯口服，因此不作为初始抗凝治疗首选。普通肝素因用药相对不方便，故多用于出血风险高危或一旦发生出血就需要尽快拮抗的患者。阿加曲班和磺达肝癸钠虽然可以应用于这部分患者的抗凝治疗，但由于国内适应证的限制，不建议作为这部分患者抗凝治疗首选。（2）在VTE的长期抗凝阶段，考虑到用药的方便性，可选择利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯等DOACs或华法林进行长期抗凝。DOACs的Ⅲ期临床研究亚组分析证据表明，在轻度肾功能不全或肾功能正常的CKD患者中，DOACs可以替代华法林作为长期抗凝的治疗方案[20,49]。长期抗凝期间需要注意加强监测，警惕出血风险和ARN风险。

7.2 eGFR 30～49 ml/（min·1.73 m2）

这部分患者的肾功能中度减低，抗凝治疗原则上需选用受肾脏功能影响较小的药物。（1）基于前文所提及证据，在急性VTE的初始抗凝阶段，可以选择起效较快的抗凝药物，如阿哌沙班、利伐沙班、LMWH或普通肝素。同7.1艾多沙班和达比加群酯不作为初始抗凝的首选。LMWH虽无需常规调整剂量，但建议要通过抗Xa活性监测进行调整，使抗Xa活性达到目标范围（表5）。阿加曲班可作为这部分患者的初始抗凝，但是由于国内适应证的限制，不作为常规推荐。磺达肝癸钠慎用于eGFR中度减低VTE患者的初始抗凝。（2）在VTE的长期抗凝阶段，可选用阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、达比加群酯等DOACs或华法林。除阿哌沙班无需调整剂量外，其他DOACs（如利伐沙班、艾多沙班和达比加群酯）均需要降低用药剂量（表4）。长期抗凝期间需要注意加强监测，警惕出血风险和ARN风险。

7.3 eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）

CKD 4期患者的肾功能严重降低。（1）在急性VTE的初始抗凝阶段，可以选择普通肝素、低剂量LMWH（依诺肝素、达肝素、亭扎肝素）或低剂量阿哌沙班（2.5 mg， 2次/天）抗凝，而利伐沙班在CKD 4期患者中应慎用 （表4）。同7.1艾多沙班不作为初始抗凝的首选。达比加群酯禁用于CKD4期患者。阿加曲班可作为这部分患者的初始抗凝，初始剂量为0.8 μg/（kg·min），然后根据APTT调整剂量。磺达肝癸钠大部分经肾脏以原形药物代谢，不推荐用于CKD4期患者。（2）在VTE的长期抗凝阶段，可选择华法林或低剂量阿哌沙班、艾多沙班。有研究显示，阿哌沙班与华法林相比，用于CKD4期和透析患者，在开始治疗的前3个月内，两组患者在VTE的复发风险和出血事件发生率基本相同[50-51]；但是在持续抗凝6～12个月时，华法林组的出血风险明显高于阿哌沙班组[50]。CKD4期患者抗凝过程中，需根据抗Xa活性调整LMWH和DOACs剂量，警惕出血风险和ARN风险。

7.4 未透析的eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）患者

在这部分患者中，大多数抗凝药物是禁止使用。如必须进行抗凝治疗，（1）在急性VTE的初始抗凝阶段，可以选择普通肝素，根据APTT调整剂量。多数LMWH不推荐用于ESRD人群，若必须应用，需减低剂量并根据抗Xa活性调整（表5）。阿加曲班可作为这部分患者的初始抗凝药物，需根据APTT调整剂量。DOACs和磺达肝癸钠禁用于CKD 5期患者。（2）在VTE的长期抗凝阶段，可应用华法林。

7.5 透析患者

因为透析对各种抗凝药物的清除率不同，需仔细筛选，鉴于针对这部分患者的研究相对较少，所以本共识仅在现有文献基础上对必须进行抗凝治疗的情况作出如下推荐：（1）在急性VTE的初始抗凝阶段，可应用普通肝素、LMWH、利伐沙班（10 mg，1次/天）或阿哌沙班（2.5 mg，2次/天）抗凝；（2）在VTE的长期抗凝阶段，可选择利伐沙班（10 mg，1次/天）或阿哌沙班（2.5 mg，2次/天），也可选择华法林进行长期抗凝。

专家共识19：eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2） 的VTE合并CKD的患者，初始抗凝可以选择利伐沙班、阿哌沙班、LMWH或普通肝素；长期抗凝可选择利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和达比加群酯等DOACs或华法林。

专家共识20：eGFR 30～49 ml/（min·1.73 m2）的VTE合并CKD的患者，初始抗凝可以选择阿哌沙班、利伐沙班、LMWH或普通肝素；长期抗凝可选择阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、达比加群酯等DOACs或华法林。利伐沙班、艾多沙班和达比加群酯需减量，阿哌沙班和LMWH无需常规调整剂量。

专家共识21：eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）的VTE合并CKD患者，初始抗凝可以选择普通肝素、低剂量阿哌沙班或阿加曲班，慎重选用部分低剂量LMWH（依诺肝素、达肝素、亭扎肝素）；长期抗凝可选择华法林或低剂量阿哌沙班、艾多沙班。

专家共识22：eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的未透析VTE合并CKD患者，初始抗凝可以选择普通肝素或阿加曲班；长期抗凝可选择华法林。

专家共识23：透析患者，初始抗凝可以选择普通肝素、LMWH、低剂量利伐沙班、阿哌沙班；长期抗凝可选择低剂量利伐沙班、低剂量阿哌沙班或华法林。

8 其他VTE合并CKD的临床抗凝实践要点

目前由于研究证据匮乏，在指导VTE合并CKD的患者进行抗凝治疗时，还难以给出确切答案。但结合CKD患者特点，以及VTE抗凝治疗中普适原则，还需注意以下几点：

（1）VTE合并CKD的患者，必须在抗凝开始以前评估基线肾功能；开始抗凝治疗以后应定期监测肾脏功能。

（2）在开始抗凝治疗前，要针对每例VTE合并CKD的患者进行抗凝治疗的风险-效益分析。开始抗凝治疗以后，应定期评估风险-效益比，以决定是否继续进行抗凝治疗。

（3）确定VTE合并CKD患者的抗凝疗程应参照VTE抗凝疗程确定的原则，结合患者发病因素、出血风险、初发还是复发以及风险-效益比确定抗凝疗程。除此以外，抗凝药物的转换、出血情况的应对等措施均应参照VTE抗凝治疗的标准流程及措施，本共识中不做赘述。

（4）关于抗凝药物的选择，除了结合患者CKD分期外，还必须考虑患者的临床概况和联合用药情况等。

（5）严重肾功能不全或高危出血风险患者，因抗凝治疗出血风险大，抗凝治疗期间应加强监测，尽可能将抗凝药物剂量维持到可以有效抗凝的最低限度，以减少抗凝治疗期间的出血风险。

（6）本共识推荐的抗凝药物剂量并非固化，临床实际应用过程，除了需要根据eGFR及其变化和具体监测指标进行剂量调整外，还需考虑患者是否存在其他可能导致出血风险增加的高危因素，如高龄、低体重、肝功能损害及其他容易出血的并发症等。随着出血危险因素的增加，抗凝药物的剂量要进行相应的个体化调整。

（7）既往研究显示，中国人应用抗凝药物的代谢特点与西方人有所不同，中国人可能由于体重较小和基因多态性差异等因素，DOACs的血药浓度偏高，提示中国人抗凝可能需要更低剂量。这还需要进一步基于中国人临床研究提供证据[52]。

（8）利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班的抗Xa活性监测和肝素、低分子肝素的抗Xa活性监测，所用试剂相同，但定标曲线不同，建议临床送检时和实验室沟通所使用的药物和监测目的，同时标注抽血距离服药的时间。

专家共识24：VTE合并CKD患者，在抗凝治疗前，应评估基线肾功能和风险-效益比；在抗凝治疗中，应监测肾功能，定期评估风险-效益比。

9 展望

关于VTE合并CKD患者的抗凝治疗，未来进展及潜在研究方向主要集中体现在以下几个方面：（1）关于各类抗凝药物在CKD患者中的PK/PD研究进一步深化，为抗凝药物的选择和剂量调整提供证据；（2）增加VTE合并CKD患者尤其是合并严重肾功能不全患者为研究对象的临床研究，为临床实践提供证据；（3）发展监测技术，尤其是DOACs的监测技术，确定DOACs的抗Xa活性或血药浓度在CKD患者中的安全范围，指导临床应用；（4）增加在VTE合并CKD患者抗凝治疗中具有潜在优势的药物（如阿加曲班）的临床研究证据，拓展适应证，为临床用药提供选择；（5）发展潜在对CKD患者有优势的新型抗凝药物。如文献已有报道的替卡法林，其作为一种新型维生素K拮抗剂，不被CYP450代谢。CKD对它的血药浓度和半衰期几乎无影响[21]。另外，贝曲沙班是一种新型的直接口服Xa因子抑制剂，仅有5%～7%经过肾脏清除，也可能是VTE合并CKD患者的潜在可选药物，但仍还需要高质量研究证据证实[35]。（6）进一步发展抗凝拮抗剂，用于救治VTE合并CKD患者的抗凝相关出血并发症。例如Aripazine（PER977，ciraparantag），这是一种非肠道给药的合成分子，目前正在进行Ⅱ期临床试验阶段，有望成为DOACs、普通肝素和依诺肝素的解毒剂[40]。（7）获得更多中国人抗凝研究的证据，指导中国人抗凝治疗。

主要执笔人（按姓氏汉语拼音排名）：

陈跃鑫（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、都丽萍（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、张丽新（内蒙古自治区人民医院）、郑月宏（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）

参与本共识讨论、审校的专家（按姓氏汉语拼音排名）

卞策（中国人民解放军火箭军总医院）、陈倩（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、陈跃鑫（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、邓鸿儒（首都医科大学附属复兴医院）、都丽萍（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、高红（北京妇产医院）、龚娟妮（首都医科大学附属北京朝阳医院）、郭明金（青岛大学附属医院）、黄晓钟（上海交通大学医学院附属仁济医院）、贾玉龙（北京天坛医院）、李哈莉（哈尔滨医科大学附属第一医院）、李拥军（北京医院）、刘建龙（北京积水潭医院）、陆清声（海军军医大学第一附属医院）、禄韶英（西安交通大学第一附属医院）、陆信武（上海交通大学医学院附属第九人民医院）、史旭波（北京同仁医院）、史振宇（复旦大学附属中山医院）、唐筱婉（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、王磊（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、杨涛（山西白求恩医院）、张丽新（内蒙古自治区人民医院）、张望德（首都医科大学附属北京朝阳医院）、张小明（北京大学人民医院）、张征（北京安贞医院）、郑可（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、郑月宏（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、周为民（南昌大学第二附属医院）、朱铁楠（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、竺挺（复旦大学附属中山医院）

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突