结构与功能磁共振成像在轻度认知障碍及阿尔茨海默病中的应用

曾利川 王林 廖华强 谢明国 王渠 任逢春 张玉东 伍文彬

(1成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072；2四川省人民医院)

阿尔茨海默病(AD)是常见的神经退行性疾病，其发生、发展严重影响患者生活质量，造成巨大社会经济负担，其在65岁以上人群发生率约11%，85岁以上老年人群发生率达32%。AD的发生及进展病理机制尚不明确，可能与β-淀粉样斑块过量沉积、脑血管病变等因素有关〔1〕。轻度认知障碍(MCI)表现为神经功能的损害，是发展为AD的一个重要早期阶段，但临床中并非所有MCI患者最终都进展为AD，因此了解MCI及AD的关系具有重要的临床意义。磁共振成像(MRI)是检出神经系统疾病的一项重要的影像检查方法，具有无辐射、多参数成像等优点，常规MRI检查在AD诊断中的价值有限，广义的功能MRI(fMRI)包括动脉自旋标记成像(ASL)、弥散张量成像(DTI)、磁共振波谱成像(MRS)及血氧水平依赖功能成像(BOLD)等，近年fMRI技术发展迅速，可从多个角度研究AD患者的影像学变化，其研究结果可能对AD早期预防及治疗提供重要价值。本文对fMRI在MCI及AD中的应用技术进展进行综述。

1 T1结构像形态学改变

随着高场强磁共振的广泛应用，可在较短的扫描时间内获得头颅高分辨率T1WI图像，对脑功能成像的图像定位、功能融合十分重要，同时，高分辨率T1WI结构像可定量分析脑灰白质体积含量，用于定量分析AD患者发展过程中脑形态、结构的变化。目前容积MRI(MRI)研究结果显示AD发生与脑组织体积萎缩有重要关系，目前有多种评价AD脑组织形态学改变方法〔2～4〕，包括1992年Scheltens等〔5〕提出的内侧颞叶萎缩(MTA)量表、1996年 Pasquier等〔6〕提出的全脑皮层萎缩(GCA)量表、1987年Fazekas等〔7〕提出的脑白质改变量表，2011年Koedam等〔8〕提出的脑后部萎缩量表等。Harper等〔9〕提出的视觉评分量表通过分析MTA、脑后部萎缩，主要包括后扣带沟、楔前叶、顶枕沟及顶叶皮层、前颞叶、眶额叶皮层、前扣带回及前岛叶几个部位的萎缩情况来鉴别AD，其敏感性、特异性分别达94%、89%。Scahill等〔10〕研究也认为可通过楔前叶与后扣带萎缩情况来评估AD及MCI的严重程度。此外多项研究表明AD患者在早期就可出现明显的海马体积缩小〔11～13〕，正常老年人海马每年萎缩约0.9%，而AD患者萎缩达3%～7%，显著高于前者，Du等〔14〕研究表明，AD患者相对于正常对照组，其海马体积减小26%～27%，内嗅皮层体积减小38%～40%，而MCI患者MTA程度介于AD与正常对照组之间。有研究报道利用海马体积萎缩情况预测AD亚临床阶段的准确性达80%〔11,15〕。而内嗅皮层被认为是另一个出现早期体积改变的脑区〔16〕。Nesteruk等〔17〕研究通过MTA情况可鉴别MCI是否向AD转化。而相对于路易体痴呆和帕金森病(PD)引起的痴呆，AD患者的海马体积萎缩更为明显〔18,19〕，通过测量海马、内嗅皮层、扣带回等体积的变化，可很好地预测MCI向AD的转化情况，其敏感性为64.7%，特异性达96.4%。此外松果体被认为与生物节律有关，研究表明其分泌的松果腺素不仅与睡眠节律有关，而且可能在AD发生过程中具有重要意义，松果体素与β淀粉样蛋白(Aβ)1-40、Aβ1-42作用可阻止淀粉样纤维斑块形成，具有保护神经元免受Aβ毒素损伤作用。AD的松果腺素水平低于MCI及健康志愿者水平，因此研究认为松果腺素产生减少可能预示AD早期改变〔20～23〕。Matsuoka等〔21〕利于T1结构像分析AD及MCI患者的松果体体积变化，结果显示AD患者松果体体积明显小于MCI及健康志愿者。Lupton等〔24〕将海马、杏仁核体积与AD基因风险研究后发现健康老年人及MCI患者载脂蛋白(APO)E及髓样细胞表达触发受体(TREM)2均与海马体积缩小相关，而APOE-4在MCI及AD患者中与海马、杏仁核体积相关。此外，AD患者额叶区脑白质高信号(WMHs)显著高于对照组〔4,25,26〕，可能与脱髓鞘及轴突损伤有关，侧脑室旁脑白质高信号可预测MCI向AD转化。

虽然目前有多种评价AD患者脑体积萎缩的方法，但脑组织体积萎缩同样可能发生在其他退行性疾病，甚至在正常老年人中属于常见生理现象，因此限制了其应用，美国神经病学学会发布的指南中〔1〕，也未将MRI脑组织体积测量作为临床诊断痴呆的评价标准。

2 ASL灌注

ASL技术通过对水分子进行标记，一定时间延迟后，被标记的水分子作为内源性示踪剂到达相应脑组织，通过探测被标记水分子信号从而检测脑血流量(CBF)，可无创评价脑组织的血流灌注情况，CBF与大脑神经活动及代谢密切相关，因此是一个反应功能的重要标志物。老年人CBF值减低可能与多种因素相关，包括神经元数量、大小、突触密度及神经元活动等，同时也有人认为，随着年龄增加，脑组织出现萎缩、皮层相应变薄，ASL部分容积效应(PVE)影响增加，由于动脉到达时间延迟，导致CBF测量值降低，因此应采用多个标记延迟时间进行成像。ASL所反映的脑血管功能改变，可能与血-脑屏障破坏、低灌注-低氧及内皮代谢障碍有关，CBF降低可导致蛋白毒素的集聚，包括Aβ、过度磷酸化tau蛋白等，进而导致AD的发生。

研究认为大脑总体脑血流量随着年龄增加而降低，但在某些脑局部会出现相对增高与降低〔27〕。AD患者与相同年龄阶段认知正常的个体比较，其全脑CBF降低达40%〔28〕，而以海马区、后扣带回、顶上小叶局部CBF降低显著〔29〕，研究显示通过药物治疗后其临床症状改善，而扣带回区的灌注增加，说明ASL灌注与临床具有较好相关性。AD患者ASL脑灌注降低与正电子发射型计算机断层显像(PET)所观察到的氟化脱氧葡萄糖(FDG)低摄取相似〔28,30〕。MCI患者脑血流灌注改变差异较大，一些研究表明〔30,31〕MCI的脑部低灌注改变与AD相似，但其减低程度与AD比较稍弱。一些研究表明MCI患者既存在CBF降低，也存在CBF升高的区域：CBF降低主要发生在颞顶额叶外侧、内侧颞叶、后扣带回、海马区等，而一些研究者报道内侧颞叶、前扣带回、岛叶、海马、杏仁核、纹状体腹侧等部位CBF值升高，与上述降低区有一定重叠，可能与各研究方法对MCI纳入标准不同有关〔31,32〕，同时也有研究认为CBF升高与降低本身是并存的，即在疾病早期患者的CBF可能是升高的，随着疾病进展转而逐渐降低〔33〕。研究发现通过有氧的锻炼及认知训练，早期MCI患者的CBF是会发生改变的，因此ASL可能对检测MCI的临床转化是具有重要意义的〔34,35〕。多数文献认为后扣带皮层(PCC)区低灌注表现发生在AD的各个时期，因此ASL可能是AD患者的一个重要的影像评价方法〔28～30，33〕。

3 DTI

DTI可提供水分子弥散信息，脑白质内水分子因为轴突等结构而出现扩散受限，从而反映白质纤维束微结构的完整性，主要的测量参数包括部分各向异性指数(FA)和平均弥散率(MD)，正常脑白质纤维束弥散异性分数FA明显高于其他组织。白质纤维束微结构损伤后MD值升高与FA值降低的原理尚不完全清楚，可能与纤维束致密度降低、脱髓鞘改变、胶质增生、炎症及缺血等相关〔36,37〕。Lacalle-Aurioles 等〔38〕研究表明AD患者会出现脑白质微结构损伤与脑组织灌注降低，FA值在AD的亚临床阶段可出现改变，因此通过评价脑白质纤维束微结构改变反映AD的临床进展。Sexton等〔39〕对纳入的研究进行荟萃分析显示AD患者除顶叶白质及内囊区外其余脑区的FA值均不同程度降低，而MCI患者除顶叶及枕叶以外其他脑白质去FA值均下降。AD患者各脑区MD值均升高，MCI患者除枕叶、额叶外其他区域MD值均升高。认为DTI可显示AD早期患者的脑结构损伤，主要部位包括海马、颞叶、后扣带区、顶叶等，研究显示〔40〕结合海马区体积及DTI可提高诊断aMCI的准确性，左侧海马前部弥散系数与AD早期患者语言记忆功能相关，其MD值并与PET中FDG摄取相关。DTI能反映海马的微结构完整性，Fellgiebel等〔41〕的一项关于30例MCI患者长达1.5年的纵向观察研究显示，对于最终转化为痴呆的MCI患者，其左侧海马MD值明显高于未转化组，该结果与Kantarci等〔42〕研究结果相似。此外研究结果显示DTI可定量评价患者认知功能储备情况〔43〕。DTI纤维示踪成像可重建和定量分析纤维连接情况，可用于自动功能结构网络分析，联合DTI及其他影像学检查手段，可进一步了解AD及MCI患者的病例、功能及网络连接完整性等特点。

4 MRS

MRS可反映脑部特定代谢物的浓度，从分子代谢水平无创性、无辐射的评价AD及MCI患者脑功能改变。正常脑组织N-乙酰天冬氨酸(NAA)是反映神经元完整性的重要标志，其峰值最高，是反映神经元密度及功能状态的有效指标；胆碱峰增高提示组织的增生活跃，肌酸(Cr)是有氧代谢的产物，而肌醇(mI)主要位于胶质细胞，在AD患者中，mI被认为是反映组织炎性改变的重要代谢指标。文献报道〔44，45〕AD患者出现NAA降低而mI增高，mI水平升高发生于NAA降低之前，研究认为可将NAA降低、mI升高作为预测MCI向AD转化指标〔46〕。研究显示NAA在AD相关基因携带者表现临床症状前就出现了下降，而mI在PET显示的淀粉样斑块阳性的认知功能正常个体出现水平升高〔47,48〕。AD患者顶叶NAA浓度及NAA/Cr比值均减低，而MI及mI/Cr比值增高。MCI患者后扣带回区NAA/mI比值降低、胆碱(Cho)/Cr比值增加，而海马区mI/Cr比值增加〔49,50〕。Chantal等〔51〕研究发现左侧MTL区NAA/水比值降低，双侧MTL区胆碱/水比值降低，而右侧颞顶叶皮层(PTC)mI/水比值明显增高，其结果与AD患者的神经病理改变及认知症状相一致，该作者的另一项研究显示〔52〕AD与MCI患者在左侧MTL区均表现出NAA/水、Cho/水明显降低，提示MCI与AD具有相同的病理基础。目前许多文献支持NAA/Cr比值用于诊断AD患者的神经损坏程度。Wang等〔53〕通过对AD、MCI及对照组海马及后扣带回区MRS研究发现3组被试海马区NAA/Cr、mI/Cr、mI/NAA比值均具有明显差异，而AD患者后扣带回区mI/NAA与MCI组及对照组具有明显差异，mI/NAA比值与患者认知功能下降显著相关。Rupsingh等〔54〕关于海马区的MRS研究发现AD患者谷氨酸(Glu)水平明显降低，提示海马区Glu降低可能成为AD的一个诊断指标。MRS目前尚未广泛应用于临床，但是这些技术可提供代谢等重要相关信息，具有其他影像学检查无法比拟的优点，在AD、MCI检查中具有巨大潜力。

5 BOLD

BOLD是狭义的功能MRI，脑组织在执行任务时各脑区激活及灌注情况不同，神经元活动导致细胞代谢增加，此时脑组织氧耗量增加，局部脑血流量增加比氧耗量增加明显。组织的血流参数不同，其组织信号强度不同，氧合血红蛋白/脱氧血红蛋白比值变化，从而导致T2*信号改变，BOLD通过检测组织信号强度，间接反映组织的激活程度。BOLD一般包括静息态及任务态检查，前者可检测脑组织在静息状态下脑组织活动，各脑区之间被认为是相互连接的，称为功能连接。静息态研究最大的优点在于不需要被检查者执行某些特定活动，具有较好的可重复性，目前已经证实有多个功能连接，研究最多的是默认网络(DMN)，静息态DMN可反映AD各结构间在静息状态下脑组织的功能连接情况，研究证实DMN连接在AD早期、甚至MCI阶段就已发生损害而出现连接异常。Greicius等〔55〕研究显示内侧颞叶结构(包括海马、内嗅皮层、后扣带皮层)静息态异常激活，显示内侧颞叶DMN连接改变是诊断AD的一个指标。早期AD患者脑后部DMN减弱，而前部及腹侧DMN增强，随着时间推移而出现全脑连接明显下降，在MCI患者中也发现了DMN的连接降低，该现象说明在AD早期阶段DMN存在代偿机制。研究发现AD患者DMN连接异常区域与病理解剖高度重叠，如Aβ沉积区、低代谢区及脑萎缩区等〔56〕。Li等〔57〕利用静息态fMRI功能连接强度(FCS)和基于种子点功能连接分析AD、MCI及健康对照组脑功能变化，研究显示相对于对照组，MCI及AD患者默认网络及枕叶皮层的功能连接强度降低，其中后期转化为AD的MCI亚组患者左侧角回、枕中回FCS显著低于未转化组，fMRI可能成为评价早期AD发生的一个有效指标。Celebi等〔58〕研究表明AD患者中PCC与其他DMN结构的连接水平与神经功能受损相关，PCC后皮层连接水平下降与脑脊液中Aβ水平降低相关。此外静息态下除了DMN以外，还包括其他多种网络连接，包括：视觉网络(VN)、感觉运动网络(SMN)、额顶网络(FPN)，研究发现AD患者这些静息态功能连接出现不同程度损害。Liu等〔59〕研究表明海马旁回是边缘系统的一个重要区域，在记忆中具有十分重要的作用。关于记忆任务态的相关研究显示AD患者与对照组比较海马及邻近内侧颞叶结构激活程度明显降低〔60〕，在编码阶段顶叶及后扣带区的脑激活增加，可能与代偿相关，而MCI患者表现与AD表现相似。

综上，目前各种影像学检查方法各有其优势，能从不同病理方面为早期诊断AD及MCI提供信息，而多模态影像检查为多数学者所推崇，联合多种影像学检查可从不同方面为AD早期诊断及MCI转化提供更好的诊断价值。