2018年英国胃肠病学会《成人慢性腹泻的调查指南》解读

朱新影，赵东强

慢性腹泻多指持续时间超过4周的腹泻，我国慢性腹泻的发病率约5%[1]。2018年4月英国胃肠病学会（British Society of Gastroenterology，BSG）在Gut上发表了第3版《成人慢性腹泻的调查指南》[2]，对2003年第2版指南进行了更新，新版指南检索了2002—2017年4月发表的文献共1 292篇，采用改良Delphi系统，对慢性腹泻的临床评估流程、肿瘤和炎症评估、吸收不良的检测，以及常见病因、结构性/手术病因、少见病因的管理等方面进行阐述。本文结合新版指南内容，针对临床工作中对慢性腹泻的病因诊断普遍存在漏诊、错诊、延误诊断等问题，探讨其注意事项及应对策略。

1 误区1:病史采集不全面，病因诊断困难

慢性腹泻的病因多种多样，涉及的疾病谱广泛[3]，要及时正确地做出诊断并不容易，需要临床医生熟悉慢性腹泻的病因，新指南列举出慢性腹泻的常见病因包括肠易激综合征-腹泻型（irritable bowel syndromediarrhea，IBS-D）、胆汁酸性腹泻（bile acid diarrhea，BAD）、饮食因素（发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇，吸收不良，乳糖酶缺乏，摄入人工甜味剂、咖啡因，过量饮酒等）、结直肠肿瘤、炎症性肠病、乳糜泻、药物（抗生素、非甾体抗炎药、含镁制剂、降糖药、抗肿瘤药等）、溢出性腹泻；不太常见病因包括小肠细菌过度生长（small bowel bacterial overgrowth，SBBO）、肠系膜缺血、淋巴瘤、手术原因（如小肠切除术、便失禁、内瘘等）、慢性胰腺炎、放射性肠病、胰腺癌、甲状腺功能亢进症、糖尿病、鞭毛虫病（和其他慢性感染）、囊性纤维化；少见/罕见病因包括其他小肠疾病（如Whipple病、热带口炎性腹泻、淀粉样变、小肠淋巴管扩张等）、甲状旁腺功能减退、Addison病、分泌激素的肿瘤（如血管活性肠肽瘤、胃泌素瘤、类癌等）、自主神经病变、人为腹泻、Brainerd腹泻（病因未确定的感染性腹泻）。结合慢性腹泻的上述病因，临床医生应该详细、全面地询问患者病史，例如3个月内出现的腹泻，夜间腹泻为主，症状为持续性（相对间歇性腹泻而言），伴有明显的消瘦，提示患者可能存在器质性疾病；吸收不良常伴有脂肪泻和明显恶臭的大便，结肠炎症或分泌性腹泻常表现为水样便伴血或黏液；家族史中有肿瘤、炎症性肠病、乳糜泻等患者同样为该病的高风险人群；胰腺疾病和一些全身系统性疾病，如甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症、糖尿病、肾上腺疾病、系统性硬化等也可伴有腹泻。既往有回肠和右半结肠大段切除、回肠末段短段切除、胆囊切除术等手术史者，因为肠道吸收面积减少、肠道运输时间缩短、胆汁酸池改变等原因也可出现腹泻；近期是否应用新药（如二甲双胍、抗生素或质子泵抑制剂）等导致的腹泻；免疫抑制的患者，腹泻很可能存在感染性因素。总之，全面的病史资料可以为慢性腹泻病因诊断提供线索。

2 误区2:未把BAD作为慢性腹泻的常见病因考虑

慢性腹泻患者中BAD的患病率在25%～30%，根据所使用检测方法的不同而改变[4-5]。1/3被诊断为IBS-D的患者实际上是BAD[6]，因此，临床中必须将BAD作为慢性腹泻的常见病因来考虑，因为其需要特殊的治疗药物胆汁酸螯合剂。本指南将BAD列入慢性腹泻的常见病因，并强调在做出功能性肠病或IBS-D诊断之前，推荐先完善相关检查排除BAD，证据等级1级，为强烈推荐。

目前检测BAD的最佳方法为75硒牛磺胆酸潴留（75SeHCAT）试验[4]，其通过检测75Se标记的胆汁酸在第7天时的全身潴留量，继而得出粪便丢失量。此方法不仅可协助诊断BAD，评估疾病严重程度，还可预测胆汁酸螯合剂的治疗效果。75SeHCAT检测结果：潴留率低于5%代表着严重的胆汁酸丢失，超过90%的严重胆汁酸丢失患者对胆汁酸螯合剂治疗有反应[5]；潴留率为5%～10%和10%～15%分别代表着中度和轻度胆汁酸丢失，这部分患者中的大多数对胆汁酸螯合剂治疗也有反应[5，7-8]。此检测方法的一个优点是能够得到胆汁酸7 d后，即多个分泌和再吸收循环后的动力学平均值，做了75SeHCAT检测几乎就不需要再做其他的检查，降低了医疗费用[7-8]，目前在越来越多的欧洲国家得到推广，但是此项检查并非所有国家和地区都已开展。

另外可选的方法是检测血清中胆汁酸前体7α-OH-4-胆甾烯-3-酮的含量，即血清C4检测[9]，当胆汁酸丢失增加时，血清C4水平升高。C4＞47.1 ng/ml提示BAD[10]，其阴性预测值达95%，阳性预测值为74%[11]。血清C4水平会受昼夜节律、进餐等的影响，要求空腹检测，在肝脏疾病中可能出现假阳性结果[12]。此方法作为75SeHCAT试验不可获得时的替代方法，在尚未批准使用75SeHCAT试验的国家和地区应用越来越广泛[13]。

另一种BAD诊断方法是检测粪便中胆汁酸的含量，48 h粪便中胆汁酸含量超过2 300 μmol/L提示BAD[12]。虽然定量检测初级胆汁酸的检测手段已优化[14]，但此方法需留取48 h粪便，操作繁琐，且检测值受进食脂肪量等影响，临床少用。

然而，并非所有医院都开展了BAD的诊断检测方法。新指南推荐意见：如果疑诊功能性肠病或IBS-D，推荐行75SeHCAT试验或检测空腹血清C4水平以排除BAD，推荐先检查后治疗，而非盲目的经验性治疗，除非无法行诊断试验（证据等级1级，强推荐）。

对于没有条件行BAD确诊试验，但又高度怀疑BAD患者（如回肠末段切除术后、胆囊切除术后、盆腔恶性肿瘤放疗后等），可考虑胆汁酸螯合剂试验性治疗，常用药物考来烯胺（消胆胺），但应注意以下问题：个体对螯合剂的治疗反应差异很大，考来烯胺治疗无效也不能完全排除BAD，需要考虑到剂量不足等问题，而大剂量的考来烯胺或其他螯合剂虽然有助于治疗腹泻，但同时会加重腹胀、疼痛等，很多患者无法长时间耐受试验性治疗，因此诊断可能仍不明确。如果条件具备，最好先做确诊试验，有了明确、客观的诊断之后再治疗，这样患者就更有信心坚持用药，摸索出考来烯胺等胆汁酸螯合剂的最佳治疗剂量，既能治疗腹泻，又能耐受疼痛、腹胀、便秘等不良反应。胆汁酸螯合剂的替代药物如考来维仑可能耐受性更好一些，但价格也更昂贵，因此多作为二线用药[15]。

3 误区3:乳糜泻诊治延迟

乳糜泻是一种在遗传易感个体中发生的累及小肠的慢性、多器官自身免疫性疾病，由摄入含麸质类食物而促发。流行病学资料显示，在西方国家，经组织学证实的乳糜泻的患病率约为0.6%，一般人群的血清学筛查患病率为1%，各年龄组均可发病，包括老年人，超过70%的新发患者确诊年龄在20岁以上[16]。调查显示乳糜泻的诊治普遍延迟，一个纳入825例乳糜泻患者的系列研究报道，32%的患者诊断延迟超过10年，尽管这其中很多人持续存在腹泻症状[17]。避免诊断延迟的关键因素是接诊的临床医生要考虑到此病，对于乳糜泻的高风险人群（乳糜泻患者的一级亲属、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性肝病等患者）应给予血清学抗体检测[18]。联合检测血清中肌内膜抗体免疫球蛋白A（IgA）和组织转谷氨酰胺酶抗体IgA在高危人群中筛查乳糜泻的灵敏度和特异度均大于90%，应同时检测血清总IgA以排除IgA 缺乏症，在IgA缺乏的情况下，应使用基于免疫球蛋白G（IgG）的检测。单纯内镜检查对乳糜泻的检测既不够灵敏也不具有特异性，仅作为辅助手段，当观察到小肠皱褶变平、绒毛缺失等内镜特征时，都应行肠黏膜活检。即使内镜下表现无异常，临床疑诊乳糜泻时，也应行内镜活检。乳糜泻主要累及近端小肠黏膜，远端小肠损伤的严重程度逐渐降低，严重病例可延伸至远端肠道，多行上消化道内镜取检，因病变呈灶性分布，需在十二指肠球部、降部取检4～6块标本。无麸质饮食可缓解大多数患者的症状，使血清学和组织学得到改善，约70%的患者在开始无麸质饮食后两周内症状有所改善，尽管在无麸质饮食开始几个月后绒毛形态即开始有所改善，但获得完全的组织学缓解可能需要数年[18]。

4 误区4:结肠镜检查不取活检

慢性腹泻患者通常会考虑做结肠镜检查以排除结直肠肿瘤或炎症性肠病，这两种疾病通过结肠镜检查时肉眼观察就能够发现异常。当结肠镜检查肉眼观察“正常”时，临床医生往往会认为已排除器质性疾病而给出“IBS-D或功能性腹泻”的诊断，忽略了一种需要取活检并行组织学检查才能排除的疾病——显微镜下结肠炎（microscopic colitis，MC）。研究显示，慢性腹泻患者结肠活检标本中，大约10%出现淋巴细胞性结肠炎或胶原性结肠炎改变，即MC[2，19-20]。其总体患病率50/10万～200/10万，平均发病年龄为60岁，也可见于年轻患者，45岁以下者占1/4，女性多见[2，21]，症状多为慢性、非血性水样泻，夜间腹泻，可伴腹痛、便失禁。由于病变在结肠呈灶性分布，诊断依赖结肠镜下多点活检，至少要在左半结肠取检（非直肠），联合右半结肠取检可提高诊断率[22]。布地奈德控释剂对MC引起的腹泻非常有效。为了患者能够得到正确、有效的诊断和治疗，本指南推荐对所有慢性腹泻患者结肠镜检查时都应取活检完善组织学检查。

5 误区5:年轻慢性腹泻患者中漏诊结直肠癌

年轻的慢性腹泻患者病因多是IBS，其他严重疾病少见，但年轻人腹泻的病因也可能是结直肠癌。50岁以下结直肠癌的发病率正在上升，约有18%的年轻结直肠癌患者存在排便习惯改变[23]。大部分40岁以下的结直肠癌患者最初被诊断为IBS而导致诊治的延迟。为防止年轻患者中漏诊结直肠癌，指南推荐临床医生必须询问并且随诊患者的以下“危险信号”：贫血、便血、非有意的体质量减轻和结直肠癌家族史等，适时给予结肠镜检查。

6 误区6:对老年人溢出性腹泻不识别

本指南推荐意见：应该考虑到粪块嵌塞引起的溢出性腹泻，尤其是老年人。推荐通过临床判断来确定诊断，而非标志物试验（证据等级4级，推荐强度强），即肛门指诊就能诊断是粪块嵌塞引起的，不用去做化验、检查，这里的标志物试验泛指实验室检查，非特指哪一项标志物检查。

溢出性腹泻，又称矛盾性腹泻、积粪性腹泻、假性腹泻，是指在排便时由于粪块嵌塞于直肠腔内难以排出，但有少量水样粪质绕过粪块自肛门排出，酷似“腹泻”，是由慢性便秘发展而成的一种特殊表现，多见于老年人，尤其是患有神经系统疾病或主诉腹泻-便秘交替改变的患者，临床腹部查体和直肠指诊中可以检查到粪块堵塞。

7 误区7:对SBBO检测方法的临床意义认知不足

本指南意见：建议培养小肠液，其是SBBO最灵敏的检测方法，但方法标准化较差，阳性结果可能无法反映临床意义上的SBBO（证据等级2级，推荐强度弱）。

小肠液培养法曾被认为是诊断SBBO的“金标准”，一般小肠液培养细菌数＞106cfu/ml提示SBBO诊断[24]。但是，在没有任何消化不良症状的健康人中，也会出现培养细菌数量高于阈值的情况，因此，阳性结果与临床诊断不完全一致，且需小肠插管，有创操作患者难以接受。而后出现无创检测方法，即氢呼气试验，但其灵敏度和特异度均较差，指南不推荐用于诊断SBBO（证据等级2，推荐强度强）。氢呼气试验阳性，增强临床医生诊断的信心，阴性不能排除SBBO，对存在小肠结构异常或动力异常者，如胃毕Ⅱ术后、肠梗阻、小肠憩室病、既往小肠手术史、Crohn病、放射性肠病等，存在腹痛、腹泻、腹胀、吸收不良等症状，临床高度怀疑SBBO者，可直接经验性治疗，低中度疑诊者可参考氢呼气试验结果，或直接经验性治疗，治疗所用抗生素需兼顾需氧菌和厌氧菌[2，25-26]。

作者贡献:赵东强进行文章的构思与设计、论文的审阅、修订，并负责文章的质量控制；朱新影、赵东强共同撰写论文，对文章整体负责。

本文无利益冲突。