钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂相关心血管获益的潜在机制

张可心 李玉子

(延边大学附属医院，吉林 延吉 133000)

心血管疾病(CVD)严重威胁人类健康，控制主要风险要素能减少动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)发生。在所有危险因素中，2型糖尿病(T2DM)占有重要地位，其已成为21世纪主要的疾病负担之一，远高于高血压和高脂血症。大量的病理和流行病学研究数据表明，糖尿病是CVD的独立危险因素，而CVD是T2DM患者发病和死亡的主要原因。控制糖尿病和心血管疾病的发生与发展是降低不良后果的共同目标。尽管许多T2DM患者正在接受CVD的预防性治疗，但其ASCVD的并发风险仍很高。长期糖尿病与冠状动脉疾病、脑卒中、肾脏疾病、神经病变和视网膜病变直接相关，并对糖尿病人群的寿命具有负面影响。且心肌梗死后病人的血糖水平与死亡率呈正相关，血糖水平每增加18 mg/dl，死亡率增加4%。具国际糖尿病联合会的数据预估，到2030年，全球病人数量将从4.06亿增加到5.11亿。与没有糖尿病的人相比，有糖尿病的人患CVD的概率高出2～4倍〔1,2〕。众所周知的抗糖药物如双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类和二肽基肽酶(DDP)-4抑制剂在单独或联合治疗中都能有效降低血糖水平，但其并没有减少不良心血管事件。最新一类糖尿病药物，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)，正在改变糖尿病合并CVD的医学治疗方向。多项心血管结果试验(CVOTs)表明，SGLT-2i不但能有效降低血糖，而且还能对心血管和肾脏产生有益影响，获得临床和基础研究的广泛关注。

1 背 景

根皮苷(Phlorizin)是一种伞菌素，它是1835年从苹果树中分离得到的，它通过葡萄糖苷键与葡萄糖连接，是一种天然化合物。它是第一个对SGLT1和SGLT2具有高亲和力、特异性和竞争性抑制活性的天然SGLT抑制剂，被用于治疗发烧、疟疾和其他传染病，并在随后几年中人们发现它可引起糖尿，但由于对 SGLT-1 和 SGLT-2 的选择性差，会引起严重的腹泻，从而抑制了葡萄糖与水在肠中的重吸收。因而没有成为糖尿病的医治药物。SGLT-2i是近年来新研制出的降糖药，基于恩格列净在T2DM患者中的心血管结局事件试验(EMPA-REG)、卡格列净心血管评估研究(CANVAS)、达格列净对心血管事件发生率影响的多中心试验(DECLARE-TIMI58)等随机化临床试验结果证实，SGLT-2i拥有充分的心血管保护证据。与其他所有降糖药物相比，SGLT-2i使全因死亡率减少了49%，心力衰竭(HF)住院率减少36%。心肌梗死发生率减少19%，脑卒中发生率减少32%。目前SGLT-2i共有6种，其中，达格列净、恩格列净、卡格列净于2017年在我国批准应用于临床治疗中。本文对SGLT-2i的心血管获益机制进行综述。

2 SGLT的表达

肾脏在机体糖代谢方面发挥着非常重要的作用，它可通过糖异生、糖摄取和葡萄糖重吸收来调控血糖水平。葡萄糖在肾小球滤过，在肾近曲小管重吸收。葡萄糖在生物体内不能自由穿过细胞膜的脂质双分子层，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白(GLUT)才能通过细胞膜。因此，肾小管细胞膜上同向转运的载体蛋白数目是限制肾小管对葡萄糖重吸收能力的关键。其重吸收的分子机制基于肾小管细胞膜上的两种转运载体，即GLUT和SGLT。其中GLUT担任葡萄糖的被动转运，SGLT进行主动转运。GLUT是位于顶膜中的蛋白，它能将葡萄糖和钠以顺浓度梯度的形式转运到细胞中。一旦进入细胞内，葡萄糖便会通过GLUT2从小管细胞的基底外侧膜被动扩散到血液中。在正常情况下，一切过滤后的葡萄糖均经过肾小管重新吸收进入血液，因此尿液中不存在葡萄糖。这有助于维持正常的空腹血糖(FPG)水平和餐后血糖(PPG)水平。钠依赖的葡萄糖运载体(SGLTs) 是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由 SGLTs 介导。其中，SGLT-1 和 SGLT-2 最为重要，SGLT-2 起主导作用。位于近曲小管S1段的SGLT2，负责80%～90%过滤葡萄糖的再吸收，而位于近曲小管S3段的SGLT1重吸收其余的10%～20%〔3,4〕。因此，从SGLT2逸出的葡萄糖在更远端的管状节段中被SGLT1重新吸收。除近曲小管上皮细胞外，SGLT2位于胰腺α细胞和小脑，而SGLT1更广泛地分布于肾脏、肠、心脏、肺和骨骼肌〔5,6〕。

3 SGLT-2i的作用机制

SGLT-2i降低葡萄糖的作用机制是抑制肾脏近曲小管中的葡萄糖重吸收，从而导致葡萄糖排泄增加。在健康成年人中，肾小球每日滤过160～180 g的葡萄糖，其中只有<1%从尿中排出。当血浆葡萄糖的浓度<200 mg/dl时，尿中没有葡萄糖排泄。当血浆葡萄糖的浓度达到200～250 mg/dl的阈值时，近端小管上皮细胞对葡萄糖的吸收已达极限，葡萄糖就不能被全部重吸收，随尿排出而出现糖尿。但在糖尿病状态下，由于SGLT2活性增加，血浆葡萄糖浓度可增加至300 mg/dl，SGLT-2i在高血糖状态下降低了过滤后葡萄糖的重吸收并增加了尿糖，降低了血浆葡萄糖和糖化血红蛋白的水平〔6〕，而这些作用机制独立于胰岛素水平、胰腺功能和胰岛素抵抗程度。SGLT-2i通常导致糖尿病病人尿液中的葡萄糖排泄量为60～100 g/d，从而降低葡萄糖毒性和胰岛素抵抗〔7〕。由于尿糖仅在高血糖的状态下发生，因而服用SGLT-2i的病人发生低血糖的风险较低。

4 SGLT-2i对心血管获益的潜在机制

4.1抑制心肌细胞中的Na+/H+交换 心肌的Ca2+和Na+动态平衡对正常的心脏信号传导、心律调节、心肌细胞能量产生和呼吸作用至关重要〔8，9〕。细胞内Ca2+浓度主要通过L型钙通道、兰尼碱(RyR)受体、Na+/Ca2+交换和肌浆网钙ATP酶(SERCA)2a调节心肌细胞的收缩和舒张。Na+通过Na+/Ca2+交换、Na+/H+交换器和Na+/K+泵的调节来影响心肌Ca2+动力学。多项研究表明，通过抑制SGLT2和减弱Na+/H+交换器活性来降低细胞内Na+水平，通过增加Na+/Ca2+交换活性增加线粒体对Ca2+的摄取并向细胞外空间的流出，从而降低细胞内Ca2+水平，进而改善线粒体和心肌功能。这些对心肌的直接影响与SGLT2i治疗的T2DM患者中观察到的交感神经活动减少密切相关，并支持SGLT2i对T2DM HF患者的心脏保护作用〔10,11〕。

4.2改善心肌细胞代谢 在正常生理条件下，95%的心肌能量是通过线粒体氧化代谢提供的。游离脂肪酸、葡萄糖、乳酸、酮体和氨基酸都参与氧化代谢，但大部分的能量来自游离脂肪酸和葡萄糖代谢〔12〕。健康的心脏能根据底物可用性、利用率、激素情况和组织灌注水平在这些底物之间转移能量依赖性。在糖尿病病人的心脏中，这种代谢灵活性受损，心脏能量代谢改变，导致心肌收缩功能障碍和心脏效率降低。对于能量储备低、燃料供应受限的T2DM和HF患者，酮体比葡萄糖和脂肪酸更有效地提供能量。在使用SGLT2抑制剂治疗时期，全身能量代谢从葡萄糖转变为脂肪酸氧化，并触发脂肪细胞中脂解的增加。SGLT-2i可减少酮体经肾脏的排泄，使体内酮体β-羟基丁酸(OHB)水平升高，β-OHB是一种超级燃料，当少量生产时，能够优先用于心肌细胞，利用酮体氧化来为心肌供能增加能量利用率，并在线粒体层面发挥作用，降低线粒体酶高度乙酰化水平，减少氧化应激，激活线粒体产生更多能量，从而降低心肌耗氧量改善心功能。此外，β-OHB还具有抗氧化和抗心律失常特性，这与STLT2诱导的其他机制(降低血压和增强利尿)相配合，达到心脏保护作用。但仍需要进一步研究证明SGLT-2i对心脏代谢的有益作用。

4.3改变脂肪因子的产生 血管周围和心外膜脂肪组织释放的脂肪因子通过内分泌和旁分泌的作用参与HF的发生。瘦素是一种具备促雌激素活性的激素，可通过抑制饥饿来帮助调节能量平衡。而脂联素是人血浆中最丰富的脂肪因子，主要从白色脂肪组织中分泌。它是一种胰岛素增敏剂，通过其抗炎、抗纤维化和抗氧化作用来调节葡萄糖水平、脂质代谢和胰岛素敏感性，从而改善血管功能并预防动脉粥样硬化的发展。有研究表明，瘦素等脂肪因子可促进心肌炎症，而脂联素具有抗炎和保护心脏的作用。SGLT-2i能够恢复这些促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子之间的平衡，从而消除心肌功能障碍。在一项为期52 w的临床研究中，与磺脲类药物相比，卡格列净可使血清瘦素水平降低25%，抗炎脂联素水平升高17%〔13〕。另一项研究表明，达格列净减少了在HF形成中起关键作用的异位心外膜脂肪〔14〕。但目前研究尚未说明SGLT-2i是以何种形式改变脂肪因子水平，仍需进一步研究。

4.4减少心脏纤维化和细胞凋亡 心肌纤维化是导致HF心脏重塑的重要组成部分。异常激活的成纤维细胞在心肌中分泌细胞外基质蛋白，导致心室功能改变和收缩功能障碍。实验数据表明，达格列净通过增加M2巨噬细胞的活化和抑制肌成纤维细胞分化来抑制胶原合成，具有显著的抗心肌纤维化作用〔15〕。此外，依帕列净减少细胞介导的细胞外基质重塑，抑制了促纤维标志物的表达(如Ⅰ型胶原、a-平滑肌肌动蛋白、结缔组织生长因子和基质金属蛋白酶2)〔16〕。心肌细胞凋亡已被证明是心肌梗死和HF期间心肌细胞死亡的原因。内质网应激(ERS)是糖尿病性心肌病的病理状态之一，它激活了活性氧(ROS)介导的细胞凋亡〔17〕。ROS是心脏内重要的第二信使，它参与了多种生理过程，包括分化、增殖和兴奋收缩耦合。当ROS的产生超过心脏中抗氧化剂防御系统的缓冲能力时，就会产生氧化应激，从而导致心脏功能障碍，缺血再灌注损伤、肥大、细胞死亡和HF。高血糖、低氧和ROS暴露会刺激ERS，导致异常的蛋白质折叠和成熟导致凋亡〔18〕。有报告称，依帕列净通过抑制ERS途径来防止心肌细胞凋亡。ERS的抑制作用可显著减轻心肌细胞凋亡和糖尿病心肌病变发展。

4.5改善心室重塑 SGLT-2i可降低胞浆钠和钙水平，间接升高线粒体钙水平。通过钠氢离子交换器(NHE)-1上sglt2结合位点抑制NHE-1，恢复线粒体功能和氧化还原状态。激活衰竭的心脏产生ATP，从而改善收缩功能。在动物模型实验中，SGLT-2i通过抑制NHE-1减少心脏肥厚、纤维化和室性心律失常，减缓左室重构和糖尿病性心肌病的进展，提高心脏收缩和舒张功能〔19〕。

4.6其他机制 (1)SGLT-2i通过减少血管内容量、血压和动脉僵硬度，并最终减少心脏的前后负荷。血压的降低是影响心肌耗氧量的关键因素之一，对糖尿病心肌病具有潜在的益处，也是HF治疗的主要目标。多项研究表明，SGLT-2i可使24 h收缩压降低3～5 mmHg，舒张压降低2～3 mmHg。但具体降压机制尚不清楚，可能与利钠和渗透性利尿作用及通过近端小管的钠流量增加，导致稳态血浆容量减少有关，也可能与钠向肾小球周围器官递送增加导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统受到抑制作用有关。且SGLT-2i不会增加体位性低血压的发生。(2)SGLT-2i降低了B型钠尿肽和肌钙蛋白的水平〔20〕。(3)SGLT-2i可降低尿酸。血清尿酸水平的增加与心血管疾病并发症和充血性HF相关。SGLT-2i通过GLUT9转运促进尿酸排泄而起到心脏的保护作用。(4)SGLT-2i通过降低氧化应激导致的血管舒张。(5)SGLT-2i可导致血细胞比容增加，这种现象可能归因于初始的尿钠排泄暂时增加，导致血浆体积的减少，血细胞比容增加。还由于肾皮质-髓质交界处缺氧增强，导致血浆促红细胞生成素(EPO)水平和红细胞生成增加，从而降低心脏前负荷，改善心肌灌注水平〔21〕。(6)血脂异常增加了心血管疾病的发生率和死亡率，研究表明SGLT-2i可导致低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL)的轻度上升和三酰甘油(TG)水平的降低。在表达人胆固醇酯转移蛋白和载脂蛋白B100的糖尿病小鼠模型中，SGLT-2i与LDL升高和TG降低、脂蛋白脂肪酶活性升高、餐后血脂降低和LDL清除率升高有关。提示SGLT-2i治疗后LDL升高可能是LDL清除率降低和TG脂解作用增加的结果〔22〕。(7)SGLT-2i可降低尿中白蛋白，其机制可能由于在T2DM中肾脏sglt2高表达所导致的高滤过状态被抑制相关，还可能与SGLT-2i增加远端肾小管的钠转运，打破了球管反馈的平衡有关。(8)对肾素-血管紧张素系统(RAS)有影响。RAS在调节体液和血压中起重要作用。RAS的不适当活化是导致心血管疾病和肾脏疾病发生的原因。诸如降低肾灌注压和远曲小管钠负荷的刺激，可使肾小球旁细胞的肾素释放增加。SGLT-2i可能有利尿作用，在诊疗的早期阶段可导致系统性RAS激活。此外，肾内RAS有时被激活以补偿SGLT-2i引起的钠和水的损失〔23〕。SGLT-2i也可能通过改善交感神经活动的昼夜节律而影响全身RAS的活动。但SGLT-2i与系统性RAS激活之间的关系并不明确。仍需进一步探索研究。(9)肥胖是一个日益严重的健康问题，可引起大量疾病的发生。如糖尿病、高血压、冠心病、血脂异常、脑卒中、脂肪肝、肾脏疾病、脊椎关节损伤等。SGLT-2i可使体重减轻，这可归因于流体损失和尿葡萄糖排泄的增加与热量相关的损失连续减少有关，另有研究证实，SGLT-2i可通过脂肪分解增加和脂肪酸氧化，导致平均体重减轻1.5～2.0 kg〔24〕。

5 SGLT-2i安全性和不良反应

由于SGLT-2i的糖尿作用与葡萄糖的过滤负荷有关，因此一旦过滤负荷达到≤80 g/d，它们就无法进一步降低血糖，从而限制了尿糖和低血糖的风险。SGLT-2i已被普遍证明是一类有效的抗糖尿病剂，具有良好的安全性，并且可更好地提供长期降低葡萄糖的功效。心血管试验结果使用SGLT-2i治疗的T2DM病人和CVD病人主要不良心血管事件的风险降低，因HF住院的发生率也降低〔25〕。在没有CVD病史或既往HF发作的T2DM病人中也观察到HF风险降低。相关数据表明，SGLT-2i能预防T2DM未来发生的肾不良结局〔25〕。基于这些数据，全世界应用SGLT-2i的患者数量正在逐步增加。在SGLT-2i治疗期间最常见的不良事件(AEs)是生殖器感染，在大多数情况下这些感染都为轻度至中度的，可通过治疗或不治疗缓解。其中脱水、低血容量和急性肾损伤是较少见的AEs。此外，SGLT-2i还与罕见且严重的不良事件发生率增加相关，包括骨折、糖尿病酮症酸中毒(DKA)和膝盖以下截肢。DKA的风险已经得到很好的证明，并且与药物的作用机制有关，其机制归因于胰岛素减少和胰高血糖素水平升高，从而导致脂解作用和生酮作用增加。然而骨折和截肢的发生率增加的报道并不一致，并且没有明确的机制解释。因此，截肢风险是针对卡格列净还是SGLT-2i的类别效应尚待进一步了解。

综上，SGLT-2i具有高选择性和特异性，可减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出，从而降低血糖水平。作为一种独特的抗糖尿病药，它通过提高血流动力学稳定性、纠正容量超负荷，同时避免容量减少的风险，而不受高血糖的影响。大型临床试验已证实对T2DM患者具有较好的心血管系统保护作用，且不良反应小、安全可靠。SGLT-2i作为新一类口服抗高血糖药物，对CVD病人的潜在心血管益处及其作为预防CVD的治疗存在潜在价值，但因该药上市时间较短，许多问题仍未得到解答，故其潜在机制仍需进一步探索。SGLT-2i的出现改变了人们对糖尿的认识，具有里程碑式的意义。