从诊疗方案的修订探索中西医结合治疗在抗新冠肺炎中的作用

任亚丽 沈爱明 陆晓娟 徐园园 纪易斐 姜声扬

(1南通卫生高等职业技术学校医学技术系，江苏 南通 226010；2南通市第一人民医院心功能科；3南通市第三人民医院内分泌科；4南通大学附属医院消化内科)

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引发的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)传染性强，具有人传人现象。虽然目前对病毒的传播机制及疾病严重程度的认识正处于不断深入中，但尚无针对SARS-CoV-2的特异性药物和疫苗，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行版)》(简称“方案”)先后修订6次，第1版仅有西医药诊疗；第2版提及中医药防治但作用和地位不明显；第3版对中医药治疗相关方案进行细化；第4 版进一步细化新型肺炎分期，并提供中成药和药方指引，第5版推荐中西医并重，中医药的防治作用及地位显著改善〔1〕；第6版对诊疗方案及相关药物的使用进行了修订，增加了氯酸氯喹、阿比多尔、康复者血浆、清肺排毒汤等，并对临床各期肺炎的中医药治疗细化调整，强调在抗疫治疗中积极发挥中西医结合作用。本文对比了各版诊疗方案(试行版)，从病原学角度分析疾病特点，将方案中推荐的药物进行了梳理，探析COVID-19治疗中中西医结合发挥的作用，为临床诊疗提供参考。

1 对COVID-19的认识

冠状病毒(CoVs) 广泛存在于自然界，形如花冠，分α、β、δ、γ 4个类型，人和动物普遍易感。在SARS-CoV-2发现之前，已有6株CoV被证实可感染人类，中东呼吸综合征CoVs(MERS-CoV)、急性呼吸系统综合征CoVs(SARS-CoV)曾经在全世界范围内暴发严重的急性呼吸道疾病〔2〕，其余4种CoVs(CoV-229E、CoV-NL63、CoV-OC43、CoV-HKU1)可引起较轻的急性呼吸道疾病〔3〕。SARS-CoV-2是目前已发现的可感染人类的第7种CoVs，β属，与SARS-CoV基因组表现出较高的序列同源性，达到79%〔4〕，但又不同于SARS-CoV和MERS-CoV，具有独特的基因组特征及结构特征。

人群对SARS-CoV-2普遍易感，侵犯部位主要累及呼吸系统，患者出现发热、乏力、干咳等症状，重症者进展为呼吸困难、低氧血症，危重者快速进展为脓毒症休克、急性呼吸窘迫综合征、出凝血功能障碍、代谢性酸中毒、多器官衰竭。研究显示SARS-CoV-2 S蛋白与人血管紧张素受体(ACE)2之间具有很强的结合亲和力〔4〕，ACE2 在肺Ⅱ型肺泡上皮细胞(AT2) 中高表达，这与患者表现出的明显的下呼吸道临床症状有关〔3〕。除肺AT2细胞，ACE2在食道上皮细胞、分层上皮细胞、回肠和结肠的吸收性肠上皮细胞中也高表达，提示消化系统是SARS-CoV-2感染的潜在途径，国内有媒体报道在粪便中出现病毒核酸检测阳性〔5〕。

2 目前方案中推荐使用的抗COVID-19药物

COVID-19疫情仍处于胶着状态，对SARS-CoV-2尚无有效特异性抗病毒药物，临床治疗中多以抗击MERS、SARS的诊疗经验为主，采用中西医结合进行对症支持治疗和综合干预，以缓解症状提高免疫力，促进重症、危重症向轻症转归。目前药物研发的重点主要是已有广谱抗病毒药物筛选、老药新用、新型靶向药物的筛选、中成药物和方剂的筛选使用等，现对诊疗方案中提及的药物现状及疗效进行梳理。

2.1α-干扰素 第2～6版“方案”中均推荐 α-干扰素。α-干扰素是目前临床常用的抗病毒药，通过促进主要组织相容性复合体Ⅰ抗原的表达提高自身免疫系统识别受病毒感染的细胞〔6〕，可增强T细胞、B细胞、细胞毒T细胞、自然杀伤(NK)细胞等免疫细胞对靶细胞的特异性细胞毒作用，通过免疫调节遏制病毒侵袭过程〔7〕。“方案”推荐α-干扰素500万U加入2 ml灭菌注射用水，雾化吸入，2次/d。雾化给药时药物微粒的直径大小对药物能否输送至靶向部位至关重要〔8〕，目前国内使用的干扰素以重组人干扰素(IFN)-α1b和IFN-α2b为主，尚无IFN-α专用雾化制剂〔8〕。Wang等〔9〕研究发现 IFN-α1b 注射液雾化后，雾滴粒径1～5 μm 约占81.3%，沉积于各级气管、支气管及肺部，适合呼吸道药物的递送。IFN-α2b雾化后绝大部分分子结构保持完整，生物活性基本保留〔10〕，表明IFN-α注射剂雾化给药具有良好的空气动力学特征和肺组织分布特点，但IFN雾化易诱发气溶胶播散〔11〕，用于COVID-19的治疗建议在负压病房内开展。

2.2洛匹那韦/利托那韦 方案中推荐使用洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)，成人200 mg/(50 mg·粒)，每次2粒，每日2次，不超过10 d。洛匹那韦为蛋白酶的抑制剂，抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶阻止Gag-Pol多聚蛋白的裂解，产生无感染性的不成熟的病毒颗粒，利托那韦主要通过抑制细胞色素P450 3A(CYP3A)酶的活性抑制洛匹那韦的分解代谢，延长洛匹那韦血药浓度的持续时间增强抗病毒作用〔12〕。LPV/r为复方蛋白酶抑制剂主要用于抗HIV-1感染，临床用于治疗COVID-19的经验和资料有限，属超说明书用药，存在一定的用药疑惑及风险〔13〕，对于COVID-19的治疗主要基于SARS和MERS。研究显示洛匹那韦与利巴韦林具有体外抑制SARS-CoV的作用〔14〕，开放性历史对照临床试验证明，在大剂量利巴韦林和激素冲击疗法的基础上联合 LPV/r 能够使 SARS 患者临床获益〔14〕，在SARS早期加用 LPV/r 能显著降低患者体内病毒数量，患者死亡率和插管率明显降低，有效改善预后；但晚期死亡率和插管率无明显改善，甚至会增加激素冲击的用量，在MERS的治疗中韩国指南也推荐了LPV/r〔15〕。徐凯进等〔11〕应用LPV/r联合阿比多尔治疗49例COVID-19重症患者，临床观察发现第一次出现病毒核酸检测阴性的平均时间为12 d，持续病毒核酸检测阴性的平均时间为13.5 d。北京大学第一医院呼吸和危重症医学科王广发主任因感染COVID-19服用LPV/r治疗，用药1 d体温明显好转〔16〕。韩国2例新冠肺炎患者早期使用LPV/r治疗，现已治愈〔17〕，LPV/r 可能在早起抑制病毒复制改善临床症状，但目前缺乏高质量的 LPV/r 在治疗 COVID-19 患者中的直接证据，还需要开展多中心大型临床对照试验。

2.3利巴韦林 第5版“方案”的抗病毒治疗首次提到利巴韦林。利巴韦林是目前国内临床常用的抗病毒药物之一，抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶的作用阻断肌苷酸转化成鸟苷酸，从而阻止病毒RNA或DNA的复制，对RNA 病毒、DNA 病毒产生抑制作用〔18〕，可抑制腺病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)的感染，用于治疗SARS、MERS较多，治疗SARS通常联合泼尼松龙、氢化可的松/甲泼尼龙、奥司他韦、干扰素α、LPV/r等，能明确降低死亡率和插管率〔18〕，但用于MERS的有效性具有争议，Suk等〔19〕研究显示LPV/r治疗MERS死亡率低于利巴韦林。利巴韦林临床用于COVID-19的治疗尚属首次，其有效性和安全性尚不清楚，第6版“方案”建议利巴韦林与干扰素-α或LPV/r合用，500 mg/次静脉输注，2～3次/d，不超过10 d，临床效果及药物的安全性需进一步临床实验验证。

2.4磷酸氯喹 新药研发由于周期长疗效不确切往往无法满足突发疫情的需要，而“老药新用”可为COVID-19治疗提供新的突破口，且这些药物比较容易获得，可相对快速地提供给具有紧急使用授权的患者〔20〕。磷酸氯喹是经典抗疟药，其药物特性为人们所熟悉，可拮抗钙离子稳定生物膜，具有抗炎、调节免疫等功能。氯喹对SARS-CoV和 MERS-CoV都有效，其抗病毒作用可使SARS-CoV的ACE2受体糖基化缺陷〔21〕，可用于MERS、SARS的治疗，具有广谱抗病毒活性。第6版“方案”增加磷酸氯喹治疗COVID-19〔20〕，500 mg，2次/d。虽然磷酸氯喹应用于COVID-19治疗临床尚无经验可循，但疗效值得肯定，安全性可控，明确磷酸氯喹对COVID-19具有一定疗效，患者的退热情况、重症化率、肺部影像好转时间、病程缩短时间、病毒核酸转阴率和转阴时间均优于对照组〔22〕。磷酸氯喹治疗新冠肺炎部分患者15 d内病毒转阴，药物无太大副作用值得探讨。已有20例患者使用羟氯喹后明显好转，但临床样本量太小，目前已有多项氯喹/羟氯喹治疗COVID-19的临床试验正在开展〔22〕。

2.5阿比多尔 阿比多尔通过激活2,5-寡聚腺苷酸合成酶阻止病毒囊膜与宿主细胞膜的融合，临床多用于防治流感在内的各种呼吸道感染〔23〕。杜小兵等〔24〕开展Ⅳ期临床试验，显示阿比多尔治疗流感的痊愈率、有效率分别为88% 、98%，早期应用可缩短病程、减轻症状。王孟昭等〔25〕开展随机对照试验(RCT)研究显示阿比多尔治疗流感，疾病持续时间中位数明显降低，为72 h，症状缓解率增高。纪晓光等〔26〕研究证实利巴韦林和阿比多尔对SARS-CoV均有体外抑制作用，半数抑制浓度(IC50)分别为(66.1±6.6)μg/ml、(7.14±1.96)μg/ml，治疗指数(TI)分别为6.10和1.77。此外，阿比多尔诱导机体产生干扰素增强机体免疫调节功能〔27〕，在发病24～36 h内服用可缩短发热持续时间、减轻卡他症状〔28〕。谢福政〔29〕应用阿比多尔佐治儿童病毒性肺炎，显示患儿止咳时间、退热时间、肺部啰音消失时间、治愈时间均明显缩短。第6版“方案”中增加了阿比多尔用于COVID-19的治疗，200 mg，3次/d，临床效果如何有待观察。陈军等〔30〕以上海市公共卫生临床中心收治的262例COVID-19患者为研究对象，对比 LPV/r和阿比多尔的有效性，未发现具有改善患者症状或缩短病毒核酸转阴时间的作用，阿比多尔治疗COVID-19的有效性尚需进一步的临床研究确认。陈军等〔30〕的临床试验采用的5 d标准剂量，尚需更大疗程、更大剂量方案的临床研究验证阿比多尔的疗效。

2.6藿香正气胶囊 传统医学中病毒导致的传染病多属于“瘟疫”范畴，多因邪气侵体致正气不足所致，COVID-19 病位主要在肺，特点为湿热毒瘀，传统医药对其有较好治疗作用〔31〕。藿香正气胶囊(丸、水、口服液)由白芷、茯苓、陈皮、厚朴等10味中药材组成，主要针对胸膈痞闷、头痛昏重、呕吐泄泻、脘腹胀痛等症状〔31〕，常用于夏伤暑湿、外感风寒、内伤湿滞所致感冒。对因湿邪侵体正气不足所致疾病具有化湿、利湿、燥湿作用，对COVID-19具有解表化湿、理气和中作用，可有效缓解乏力、胃肠不适等症状达到治疗目的〔31〕。“方案”中推荐藿香正气胶囊(丸、水、口服液)作为医学观察期乏力伴胃肠不适者的预防用药。邓燕君等〔32〕通过网络药理学寻找藿香正气水治疗 COVID-19 的活性化合物，结果表明藿香正气口服液通过多成分多靶点多通路作用于SARS-CoV-2和ACE2 发挥作用，但其药理效应和临床疗效仍需进一步开展多中心临床试验验证。

2.7连花清瘟胶囊 传统中医药在防治“疫病”方面有丰富经验，本次疫情以湿热毒瘀为主，疑似病例多伴有发热和(或)呼吸道症状。连花清瘟胶囊(颗粒)具有止咳化痰、退热抗炎、调节免疫、有效抑菌等作用，为呼吸系统公共卫生事件代表性中成药〔33〕。连花清瘟以“清瘟解毒，宣肺泄热”为治法、应用中医络病理论揭示病毒所致呼吸系统传染病转变规律，对体外培养的SARS-CoV病毒活性具有明显抑制作用〔34〕，对MERS-CoV具有一定的抑制作用。连花清瘟组方提出卫气同治、表里双解，整体调节、多靶治疗的策略，芳香化湿、清瘟解毒， 宣肺泄热的治法用于疑似病例改善临床症状、缓解疾病严重程度具有良好临床疗效，“方案”推荐为临床观察期用药。姚开涛等〔35〕对42例确诊COVID-19患者开展临床试验，中药连花清瘟辅助治疗组患者发热、咳嗽、咳痰症状消失率分别为85.7%、46.7%和64.3%，发热持续时间(4.6±3.2)d，显示连花清瘟能明显改善COVID-19患者发热、咳嗽、咳痰、气促症状。吕睿冰等〔36〕对101例COVID-19疑似患者进行对比研究，发现连花清瘟颗粒可改善COVID-19患者发热、乏力、咳嗽、气促、肺部啰音等症状体征，重症患者比例呈明显下降趋势。但目前的研究样本量偏少，药物的确切疗效还需进行大样本前瞻性临床研究。

2.8清肺排毒汤(QFPDT) 在国家卫健委发布并不断更新的诊疗方案中，一直推荐中医药治疗COVID-19的方案，对于临床治疗期的确诊患者，推荐QFPDT，用于轻型、普通型、重型患者，危重患者根据实际情况合理使用。方剂共包含麻黄、灸甘草、杏仁等21 味中药材，“方案” 推荐每日1付，饭后40 min温服，早晚各1次，3付1个疗程。目前河北、山西、陕西、黑龙江4 省已开展 QFPDT 救治确诊COVID-19患者的临床疗效观察研究，结果显示总有效率达到90%以上，超过60%的患者临床症状及影像学表现明显改善，30%患者临床症状平稳无加重〔37〕，说明 QFPDT对COVID-19的治疗有一定疗效。赵静等〔38〕通过网络药理学收集QFPDT的主要活性成分和靶标，从分子水平探讨QFPDT治疗COVID-19的机制，显示QFPDT里的中药大部分(16味)归肺经，重要靶标富集于肺部损伤、病毒感染2类疾病通路，通过调控若干与ACE2共表达蛋白、与疾病发生发展相关的免疫系统、内分泌系统、信号转导和翻译等信号通路，起到消除炎症平衡免疫作用，同时靶向病毒复制所必需的核糖体蛋白，抑制病毒mRNA翻译，抑制与病毒蛋白相互作用的蛋白发挥抗病毒作用。

3 讨 论

患者临床表现以发热、乏力、干咳为主，重症者出现呼吸困难，胸片呈双肺浸润性病灶，胸部影像学表现随患者病情的进展呈现动态变化，危重症者可进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、多器官衰竭等。国家采取集中专家、集中资源、集中患者、集中救治的原则开展救治工作，感染科、危急重症科、心内科、呼吸科、麻醉科等多学科协作共同诊疗，加强中西医结合诊疗模式，取得一定疗效。

轻症患者“方案”建议卧床休息，加强支持治疗，维持内环境稳定，根据病情监测血常规、尿常规、C反应蛋白、生化指标、胸部影像学等，及时给予氧疗措施。普通型患者加入抗病毒治疗，必要时进行抗菌用药或激素治疗。徐凯进等〔11〕临床研究发现阿比多尔联合LPVr抗病毒有一定效果，抗病毒治疗越早应用效果越好，可降低重症、危重症的发生率；建议在负压病房进行干扰素-α雾化吸入治疗避免因雾化诱发的气溶胶播散。磷酸氯喹对COVID-19明确具有一定疗效〔22〕，阿比多尔尚需更大疗程、更大剂量方案的临床研究验证疗效〔30〕。就中药而言，诊疗方案中推荐医学观察期针对乏力伴胃肠不适者使用藿香正气胶囊(水、口服液、丸)，乏力伴发热者使用连花清瘟胶囊(颗粒)、金华清感颗粒、疏风解读胶囊(颗粒)。王新陆等〔39〕认为中医的辨证施治与整体调整作用对中西医结合治疗 SARS有独特优势，在无特效药情况下中医药及早全程介入可有效控制病情。轻型或普通型患者早期加入中医药宣肺平喘、发散解表、清热解毒、芳香化湿、通腑泻热等治法，可快速退热，缓解咳嗽、咽痛、乏力等症状，有效防止患者由轻症转为重症，缩短病程〔1〕。

重症、危重症患者“方案”推荐在对症治疗基础上积极预防感染防治并发症，开展呼吸循环等重要器官功能的支持治疗，中医药对于临床确诊患者推荐QFPDT，在重症、危重症阶段可根据实际情况加用喜炎平注射液、生脉注射液、热毒宁注射液、血必净注射液、参麦注射液等。徐凯进等〔11〕，采用抗病毒、抗休克、抗低氧血症、抗继发感染、维持微生态平衡和水电解质酸碱平衡的“四抗二平衡”救治策略，总结COVID-19诊疗浙江经验。临床疗效显示重症患者疾病早期可适量、短程应用糖皮质激素，患者氧合指数<200 mmHg应及时转入重症医学科，不推荐预防性使用抗菌药物，需关注继发真菌感染的诊治，推荐以营养支持和补充大剂量肠道微生态调节剂纠正肠道微生态失衡，提倡中西医结合辨证施治。房晓伟等〔40〕对79例COVID-19患者进行临床治疗，采用的医疗方案为所有患者洛匹那韦抗病毒治疗，重型和危重型患者干扰素和(或)中医药的抗病毒治疗，干扰素可有效遏制病毒侵袭和感染的发生，中医药对于肺炎有良好的抗炎作用〔41〕。杨涛等〔42〕根据五运六气理论和临床表现，COVID-19的基本病邪特点为“寒”“热”“湿”，认为选用寒热、虚实兼顾的麻黄升麻汤较为合适，通过清肺热、温脾阳、调肝阴起到治疗疾病的作用。唐凌等〔43〕从“肺与大肠相表里”的角度辩证，通过降低炎症反应、调节微生态菌群及机体免疫功能阐述了COVID-19重症患者肺肠同治的合理性与可行性，并总结出承气汤类、凉膈散、升降散等肺肠同治的代表方，用于重型新冠肺炎的治疗。胡美霖等〔44〕通过采用高流量氧疗、抗病毒治疗、加用丙种球蛋白及蒿芩清胆汤加玉屏风散加减的中西医结合疗法成功治愈1位重症COVID-19患者。在重症危重症阶段，西医通过氧疗、气管插管、有创机械通气、改善微循环等手段有效进行生命支持治疗、控制并发症，配合生脉注射液、血必净注射液、热毒宁注射液等中成药，抑制炎症因子释放、稳定患者血氧饱和度，增强患者心肺功能〔1〕。

新冠肺炎患者在向危重型进展时常伴随严重的低氧血症、细胞因子风暴，导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、感染性休克等，多因多器官衰竭死亡〔11〕。对伴有高炎症反应的危重患者“方案”推荐可根据医疗条件采用血浆置换、灌流、吸附、滤过等体外血液净化技术。徐凯进等〔11〕在临床治疗中通过人工肝血液净化系统，迅速清除炎症介质，消除细胞因子风暴，阻断休克、低氧血症和呼吸窘迫的发生〔45〕，提高重型危重型患者的救治成功率。对病情进展较快、危重型患者“方案”推荐康复者血浆治疗。目前对于COVID-19尚无特效药和疫苗，康复者恢复期血浆是临床特异性治疗最可及的资源。据临床反馈〔46〕，患者接受康复者血浆治疗12～24 h后主要炎症指标明显下降，病毒载量和血氧饱和度等指标全面向好，临床症状和体征明显好转。

对于恢复期患者，在加强营养与休息的基础上，方案对肺脾气虚证、气阴两虚证患者推荐相应中成药。中西医结合治疗一直贯穿于COVID-19患者治疗的全过程，预防和早期治疗在于抗病毒，中晚期治疗的关键在于对机体各器官组织的炎症反应过程进行干预调整，西医应用抗病毒药抑制病毒，中医应用各类方剂激活机体免疫，帮助病人尽快、尽可能轻的度过“病毒所引起的机体过度免疫反应与器官损伤”阶段，扶正驱邪、提高免疫力，促进疾病向好的方向进展。