血管性认知障碍发病机制的研究进展*

李 晗， 王 蕾

（山西医科大学附属白求恩医院综合医疗科，山西太原030032）

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是指由血管性因素引起的以认知障碍为特征的一组疾病，包括从轻度VCI到血管性痴呆。VCI被认为是继阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）之后的第二大最常见的痴呆症类型疾病，患病人数约占痴呆患者总数的15%～20%［1］。国内流行病学研究显示，中国65岁人群中VCI患病率约为8.7%。加拿大健康与老龄化研究表明，65～84 岁受访者中轻度VCI的发生率高于血管性痴呆，且VCI 患者有较高的死亡率和住院率［2］。

VCI 的发病机制成为近年的研究热点。研究表明，VCI 的发生与高龄、高血压、房颤、糖尿病、脑卒中、吸烟等常见血管危险因素有关，这些危险因素导致脑血管大、中、小动脉的进行性损伤，继而引起神经退行性病变和认知功能下降。VCI 按照病理学特点可分为多发性梗死（皮质血管）性痴呆、小血管（皮质下血管）性痴呆、关键部位梗死性痴呆、低灌注性痴呆、出血性痴呆，遗传性血管性痴呆（包括常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病）和AD 伴脑血管病（神经变性和血管损伤同时发生）［3］。VCI 严重威胁人类健康，在卫生资源的经济投入方面也是极大的消耗。随着人口老龄化，认知障碍和痴呆正逐渐成为社会主要的健康问题之一。

1 心血管系统疾病与血管性认知障碍

已有研究表明，VCI 与心血管系统疾病有关，心血管系统和神经认知系统不是孤立存在的，而是相互联系的［4］。高血压、心律失常、动脉粥样硬化等心血管相关疾病可能导致患者罹患认知障碍的风险增加［5］，血管疾病是认知障碍和痴呆的一个常见危险因素。此外，糖尿病和高尿酸血症等增加心血管事件发生风险的疾病也会增加VCI发生的风险。

1.1 高血压与VCI 研究表明，高血压能增加认知障碍和痴呆的发病风险［4］。血压升高引起认知障碍的机制考虑与以下因素有关：肾素-血管紧张素-醛固 酮 系 统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的过度激活、氧化应激、内皮功能障碍、炎症反应、血压变异性、动脉硬化的增加、血脑屏障通透性增加、β 淀粉样蛋白沉积、脑白质小动脉损害、脑萎缩、脑小血管病变（白质病变、腔隙性梗死、微出血）、脑淀粉样血管病等。高血压会显著影响脑灌注，导致血管适应性变化和脑动脉硬化，从而导致管腔狭窄和血流阻力增加。这些病理改变会引起脑血流调节生理过程的改变，使高血压患者更容易发生低血压，而低血压可能在脑血管损伤的发展中起关键作用。

脑小血管病变（small-vessel disease，SVD）是引起脑血管疾病（cerebrovascular disease，CBVD）的重要原因之一。由原发性高血压（essential hyperten⁃sion，EH）继发的脑SVD 可诱发基底神经节周围皮层下白质的小动脉病变。证据表明，由于解剖结构的特殊，皮层下血管容易受血压升高的损害，特别是从大脑基底动脉分支出来的短直血管。高血压相关的脑SVD 主要表现为动脉粥样硬化，其特征是平滑肌细胞凋亡、血管壁玻璃样物质沉积、脂质玻璃样变性，甚至血管壁纤维蛋白样坏死导致破裂和出血。

在无痴呆或中风的人群中，血压可作为认知障碍的早期标志，高血压影响不同领域的认知能力，与认知能力下降的高风险有关。有观察性研究显示，降压治疗有助于预防认知功能下降，即使在没有临床高血压的情况下，也需要对血压进行早期管理，以防止认知功能下降。此外，考虑到老龄化，血压与认知功能的关系呈现出不同的模式。老年人中存在一种“心血管悖论”：即允许把高血压作为认知功能的保护因素。研究显示，在年老体弱的人群中，低血压与认知功能下降相关，短期、轻度的血压升高可能是轻度认知障碍的保护因素，可预防此类疾病的发生，这可能是由于老年人动脉粥样硬化斑块部分阻塞血管，轻度高血压有利于维持脑血液循环［6-7］。对于保护认知功能的最佳收缩压和舒张压值，特别是老年人，目前尚不清楚。

高血压引起认知障碍的机制主要有以下几个方面。

1.1.1 RAAS 的活化与氧化应激 RAAS 的活化和氧化应激是高血压认知障碍的相关机制。RAAS 的活化与认知衰退和痴呆之间的关系已被证实。RAAS 的激活一方面可引起氧化应激和轻度慢性血管炎症，促使血脑屏障损伤，另一方面通过促进血管重塑损害脑血管。氧化应激和炎症是心脑血管疾病的关键致病因素［8］。脑血流自动调节可随着全身血压的变化而变化，通过血管紧张素Ⅱ导致异常信号通路激活，实现其不良的血管活性作用，主要是在血压失调的情况下促进血管重塑，这一现象在高血压人群中尤其明显。此外，血管紧张素Ⅱ可通过激活白细胞、细胞黏附分子、NADPH 氧化酶、促炎细胞因子和活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成来增强炎症反应。ROS 的产生激活Toll 样受体并触发炎症反应，进而产生级联反应，通过抑制抗氧化防御系统来增加氧化应激。在这种炎症-氧化应激恶性循环中，进行性的血管损伤扰乱神经血管单元（neuro⁃vascular unit，NVU），导致血脑屏障的通透性被破坏，加剧组织缺氧，损伤神经元和脑白质，从而导致认知功能下降。

1.1.2 内皮功能障碍 研究显示内皮功能障碍与神经血管单元损伤和VCI 发展相关。微血管内皮功能障碍是近年来认知障碍发生的重要危险因素［9］，多与氧化应激有关，由缺血和炎症引起［10］。内皮源性血管活性因子参与了血管舒张/收缩与脑血流的协同作用。研究表明，一些生物因子可通过影响内皮功能来引起认知障碍，Gregory 等［11］研究显示，sI⁃CAM-1上调能促进炎症反应，引起内皮功能障碍，从而导致认知障碍，高浓度的sICAM-1是VCI发生的独立风险因素。Guliaev 等［12］动物实验结果显示，血管舒张因子NO 产生减少，引起血管收缩，血管收缩与内皮细胞脱落引起内皮功能障碍，导致脑血流减少和血-脑屏障稳定性改变，从而引起脑结构缺血性损伤和认知障碍。

1.1.3 血管老化 研究表明，血管老化相关指标如动脉硬化、小血管功能损伤等和认知能力下降之间存在关联［13］。血管老化加快了机体衰老的进程，对心、脑、肾等重要器官影响较大。老化血管结构和功能的病理学变化包括：血管内膜增厚、血管硬化、动脉血压改变，其机制考虑与氧化应激和炎症有关。研究表明，伴随着机体代谢形成的氧化应激可诱发血管功能改变，导致血管老化；RAAS 激活在体内外均可诱导人血管平滑肌细胞发生老化，炎症因子表达增多，动脉粥样硬化形成，导致脑供血不足，脑细胞处于缺氧状态，影响认知功能。此外，氧化应激还可通过加强冠脉损伤从而促进中风的发展。炎症反应也是引起血管老化，进一步影响认知障碍的重要机制之一。随着年龄增长，ROS 产生增多，ROS 抑制了NO 的产生，NO 具有血管和心脏保护作用［14］，抑制血小板和炎症细胞与内皮细胞的黏附，阻断促炎细胞因子触发的信号通路，通过抑制凋亡保护内皮祖细胞，所有这些病理变化都促进细胞内能量缺乏、血管炎症、动脉粥样硬化和血脑屏障受损，促进动脉的损伤和血管功能障碍，引起认知障碍。临床研究表明，年龄与几种炎症标志物（如TNF-α、VCAM-1、IL-6、IL-18 和MCP-1）的浓度存在相关性，独立于其他心血管危险因素，这些细胞因子浓度的增加，有助于一个促进内皮细胞凋亡和血管功能障碍的促炎微环境形成，从而导致认知能力下降。

1.2 心律失常与VCI 心律失常（尤其是房颤）对脑血管病的发展也有影响，心房颤动与认知能力下降和痴呆相关［15-17］，房颤是认知功能下降和痴呆的独立预测因子［18］。房颤与认知障碍相关的机制较为复杂，研究显示其可能涉及以下方面：亚临床栓塞性梗死、血流动力学改变导致脑低灌注、脑小血管病变、炎症反应等。无卒中史的房颤患者发生痴呆的可能机制是亚临床微栓子引起无症状脑缺血，脑内发生亚临床栓塞性梗死。研究表明，与没有房颤或无症状性脑缺血的受试者相比，房颤合并无症状性脑缺血的受试者出现认知障碍的几率增加，提示亚临床栓塞性梗死可能介导房颤患者的认知障碍［19］。房颤时短暂的脑低灌注引起的脑损害是认知障碍的可能机制之一［20］。房颤的无序除极导致心房无效收缩，使左心室充盈减少、房室协调性下降，导致心排血量降低，引起脑低灌注［21］。欧阳梦琪等［22］的动物实验显示，慢性脑低灌注可致大鼠空间学习能力明显受损。房颤病人更容易出现脑小血管病变，包括腔隙性脑梗死、脑白质病变、脑微出血、血管周围间隙扩大及脑萎缩等［21］，导致认知障碍。例如，Anselmino等［20］研究证明，房颤患者的脑低灌注可能引起认知障碍。房颤合并心衰患者认知障碍和痴呆的高患病率进一步支持了脑低灌注的潜在影响。研究显示炎症是导致房颤的病理生理过程的一个重要组成部分，而房颤反过来又可加重炎症反应。炎症反应被认为能促进高凝和血栓的形成，可能增加中风的风险。炎症反应需要炎症因子的参与，研究显示，房颤患者外周血中炎症因子如C 反应蛋白升高时，局部脑组织缺氧，诱发氧化应激反应，大量自由基产生，促使大脑淀粉样前体蛋白合成增加，产生大量的β淀粉样蛋白，神经元变性、死亡，患者认知功能受损［21］。

1.3 冠心病与VCI 研究表明，冠心病风险升高与认知能力下降之间存在关联［23］。Sundbøll 等［24］研究显示，心肌梗死患者血管性痴呆的风险增加。Mor⁃sund 等［25］对144 例非ST 段抬高心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者的随访结果表明，在12 个月的随访中，与正常数据相比，NSTEMI患者的认知功能和执行功能降低显著。冠心病对认知功能损害的机制，很大程度上与脑灌注不足相关。心肌缺血造成心输出量下降，脑灌注不足，脑血流下降，神经元及神经胶质细胞缺血缺氧，从而引起不同程度认知功能下降。Gottesman等［26］观察到，低左室射血分数可能与较差的认知能力有关，特别是在低平均动脉压个体和与血管认知障碍相关的认知区域，考虑与脑灌注不足有关，心力衰竭时应进一步注意低血压，因为这可能会加重脑灌注不足。此外，冠心病对脑组织的损害还可通过动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、氧化应激等机制，导致脑组织结构的改变，影响认知功能。Barekatain等［27］观察到在存在认知障碍的冠心病患者中，冠状动脉狭窄程度越高，与认知功能相关的特定脑区灰质损伤范围越大。

2 中枢神经系统异常与血管性认知障碍的关系

2.1 神经血管单元失衡导致VCI 神经血管单元描述了脑细胞与其血管之间的关系，即血管发生病变，就会导致神经病变及退行性病变等。NVU 包含调节脑血流量和血脑屏障功能的细胞和细胞外成分，主要包括神经元、胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞）、血管元素（内皮和平滑肌细胞、周细胞、基底膜）和细胞外基质。NVU 的组成部分之间具有密切而复杂的关联，正是这些关联导致了它们被归类为一个功能单元。NVU 负责维持高选择性血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）和脑内稳态，以及控制脑血流量（cerebral blood flow，CBF）。神经-血管耦合（neurovascular coupling，NVC）常被称为功能性充血，通过改变血管管腔直径使局部血液供应与神经元需求相匹配，NVU 是这一过程的基本驱动力，为神经元与脑血管的连接提供了基础。神经元释放谷氨酸，谷氨酸随后激活星形胶质细胞和周细胞以及其他神经元，诱导这些细胞释放血管活性因子，调节局部CBF。屏障功能是由NVU 启用的第2个主要进程。NVU组分细胞在BBB发育和维持的所有阶段都发挥着不可或缺的作用，为维持大脑功能的最佳环境提供了一个基本屏障。内皮细胞主要通过内皮细胞间紧密连接提供的细胞间通透性物理屏障对血脑屏障起作用。内皮细胞还表达参与屏障功能的受体和离子通道，并通过酶代谢促进BBB 的稳态作用。星形胶质细胞、周细胞和神经元也参与BBB 的形成和维持，这些细胞类型的功能障碍或异常激活可导致BBB 损伤［28］，BBB 选择性丧失、炎症、细胞外基质和基底膜成分降解可导致NVU 功能障碍，从而引起VCI。

2.2 毛细血管网密度和脑灌注降低导致VCI 细胞凋亡是CBVD 相关认知障碍的可能原因。NO 缺乏、线粒体氧化应激和TNF-α 浓度升高均易导致细胞凋亡。在大多数组织中，随着年龄增长，凋亡的内皮细胞数量增加，毛细血管网密度降低，是认知功能下降的可能原因。研究显示在老年患者中，某些脑区（如海马）的微循环网密度降低，改变了其余功能毛细血管的结构，这些过程在没有神经变性的情况下可促进认知障碍。随着年龄增长，脑内微循环网密度下降，脑灌注减少，神经递质信号通路的营养支持减少，继而引起认知功能损害。各种病理性血管因素导致的氧化应激和炎症反应使血脑屏障损伤，脑血流量减少，神经血管单元受抑制，局部脑组织缺氧，促进了认知障碍和血管性痴呆的进展。

3 其他疾病对认知障碍的影响

3.1 糖尿病与VCI 流行病学研究表明，与健康人相比，糖尿病患者患痴呆症的风险更高［29］。2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）与认知障碍的风险增加有关，病因可能是多因素的，血管疾病是一个关键因素［30］。引起T2DM 患者发生VCI 的机制主要考虑与以下因素有关：高血糖、低血糖、胰岛素异常、血脑屏障和神经血管单元的破坏、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能受损等。研究表明，血糖水平升高可引起痴呆风险增加，影响认知功能［31］。慢性高血糖可使微血管基底膜变厚、局部脑血流降低而损害脑实质。高血糖引起认知功能减退的可能机制包括：（1）高血糖诱发的氧化应激通过损害线粒体功能而损害神经元；（2）高血糖直接影响神经传导速度和神经递质功能；（3）高血糖引起血管内皮功能紊乱、脑微血管管腔狭窄及脑血流量减少，导致脑血管损伤。此外，低血糖也会损害认知功能。低血糖会减少脑内营养物质供给，降低神经元重塑能力。严重低血糖导致神经细胞死亡，加速认知障碍的进展；反复低血糖引起血管损伤，导致大血管和微血管病变。易受低血糖影响的脑区包括大脑皮质、基底节和海马。除了血糖水平，T2DM 诱发认知障碍还与中枢胰岛素信号转导异常有关，其不仅增加β 淀粉样蛋白的神经毒性作用，还诱导神经元凋亡，加剧脑微血管病变，破坏血脑屏障的结构与功能，促进T2DM 患者认知障碍。代谢紊乱（包括葡萄糖/脂质代谢、氧化应激、线粒体功能障碍和糖尿病引起的蛋白质变化等）与胰岛素信号通路受损有关［29］。T2DM 还可通过损害血脑屏障来影响认知功能，其机制考虑为血脑屏障受损、微循环结构改变，从而毒性代谢物进入大脑，诱发脑损伤。此外，随着年龄和糖尿病病程的进展，患者大脑自动调节功能下降，脑血管结构功能改变，神经血管单元受损，大脑缺血缺氧，继而引起认知障碍［32］。

3.2 血脂异常与VCI 血脂异常与认知功能的关系非常复杂和矛盾。目前，血脂异常和认知功能的研究很多，部分研究表明甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇与认知功能无关［33］。而更多的研究则表明血脂异常可影响认知功能。Ye 等［34］动物实验显示：胆固醇外排增加和再摄取减少引起的脂质代谢紊乱可能是抑郁症引起的认知障碍的机制之一。de Leeuw 等［35］研究表明：高水平的胆固醇与认知能力下降相关，其机制主要考虑血脂异常通过破坏血脑屏障、触发氧化应激和炎症反应、影响β 淀粉样蛋白的沉积及神经保护作用等从而对认知功能造成影响。控制血脂、坚持有氧运动可改善和保护健康个体的认知功能，被认为是降低迟发性痴呆发病率的有效方法。

3.3 高尿酸血症与VCI 尿酸（uric acid，UA）在认知障碍中起重要作用。Alam 等［36］对社区11169 名无痴呆和心血管疾病的参与者进行了调查研究显示：中年人群血清尿酸水平较高与认知能力下降较快有关。尿酸水平增加可影响β 淀粉样蛋白代谢、触发氧化应激、内皮功能障碍、脑微血管损伤与重塑和炎症反应，导致血管性痴呆的风险增加。然而，研究显示，血清尿酸对认知有积极的影响，而不是引发其恶化。Xue 等［37］的一项调查研究显示：低尿酸水平是轻度VCI 发病的危险因素，适当增加尿酸可延缓轻度VCI 的发生发展，其机制可能是尿酸通过增加抗氧化活性促进氧化应激，清除氧和过氧化自由基，与铁离子形成稳定的络合物等发挥神经保护作用。

4 总结与展望

综上所述，虽然目前VCI 的发病机制仍不明确，但经大量研究证明心血管疾病（如高血压、心律失常、冠心病等）、神经组织内稳态紊乱和其他相关疾病（如糖尿病、高尿酸血症、高脂血症等）均参与调控VCI的发生发展。了解血管性认知障碍危险因素，明确其发病机制，不仅为VCI 新治疗策略的制定奠定基础，也为其他相关疾病的研究进展提供新思路。临床研究不仅要重视后期治疗，更应该把预防作为重点，减少VCI的发病率和死亡率。