维生素D补充与妊娠期糖尿病患者血糖控制和不良母婴结局的研究进展

王朦朦，王 颖，陈赵静，徐畅青，王 乙，杨 军，2，张 龙，李红娟

1杭州师范大学医学部公共卫生学院，杭州 311121 2浙江大学医学院附属妇产科医院浙江省子宫恶性肿瘤诊治技术研究中心，杭州 310006

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指妊娠前糖代谢正常而妊娠期首次出现的糖代谢异常，是妊娠期常见的代谢紊乱性疾病，极大地增加了围产期不良母婴结局的发病率和死亡率[1]。正常情况下女性在妊娠期间机体对胰岛素的敏感度会下降50%～60%，且体内胰岛素处理糖的能力也会下降一半；此时机体为了维持正常的血糖水平，胰岛素的分泌水平则会相应地代偿性升高约3倍，母体会出现胰岛素抵抗现象，从而诱发GDM[2]。临床证据显示，GDM患者存在胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗的情况，与2型糖尿病的病理机制有诸多相似点。GDM在世界范围内的发病趋势呈上升趋势，我国一项流行病学调查显示GDM发病率为17.5%[3]。GDM对孕妇及胎儿造成许多不良影响，如增加了孕妇早产、剖宫产，增加子痫前期及巨大儿发生率，远期可能增加孕妇未来2型糖尿病的发病风险以及产后抑郁症的发生；也可能影响子代的糖代谢，增加子代糖尿病的患病风险。

维生素D主要来源于胆固醇在皮肤中经日照后的从头合成以及食物中，可在肝脏中羟化形成稳定的25-羟维生素D[25-(OH)D]，血清中的25-(OH)D水平被认为是反映机体维生素D水平最可靠的指标[4]。25-(OH)D进一步在肾脏中羟化形成具有活性的1，25-二羟维生素D[1，25-(OH)2D]，其经典作用是调节矿物质代谢、促进骨骼生长；维生素D缺乏和不足则会引起骨质疏松、骨软化症和其他骨骼相关疾病。除了在调节骨骼发育所需的钙磷稳态中发挥作用外，维生素D还介导其他功能，如抗炎、调节机体免疫力以及预防心血管疾病等[5]。近年来，研究人员发现血清25-(OH)D水平较低与代谢性疾病如1型糖尿病和2型糖尿病有关[6]，但其具体机制尚不明确。类似的，妊娠期妇女作为维生素D缺乏的高发人群，GDM患者的胰岛素抵抗与体内维生素D水平存在关联[7]。Christakos等[5]研究显示体内维生素D缺乏会造成胰岛β细胞分泌功能损害、外周组织的胰岛素敏感性下降，继而参与GDM 发生发展。此外，还有证据显示维生素D 缺乏与GDM及其不良母婴结局有关，因此，理论上通过补充维生素D，可减轻患者胰岛素抵抗的程度，进而有效改善GDM患者的血糖控制及其母婴结局。但目前有关维生素D补充对GDM患者血糖控制及母婴结局影响的研究尚无统一结论，因此，本文综述近年关于此方面的研究进展，以期为维生素D补充在GDM中的临床应用提供有益信息。

妊娠期维生素D的水平及维生素D缺乏的诊断标准

目前对于妊娠期妇女体内维生素D水平的定义还是以一般人群研究为标准，常以半衰期较长且稳定的血清25-(OH)D为检测指标反映体内维生素D的水平，即要达到≥75 nmol/L才能维持正常生理功能，50～75 nmol/L表示维生素D不足，<50 nmol/L则表示维生素D缺乏[8]。但是研究证据显示，妊娠期妇女体内的维生素D水平与非妊娠状态时有显著差异。例如，Kaludjerovic和Vieth[9]研究表明，妊娠期母体和胎儿对维生素D需求增加，在妊娠早期，孕妇血清25-(OH)D 增高 1～2 倍，如摄入不足及日照不足，很容易出现维生素D 缺乏；Mulligan等[10]研究显示，由于胎儿骨骼的不断生长，骨矿化持续增加，为了满足该过程中所需要的钙，妊娠期母体对维生素D的需求量可以增加4～5倍，这也导致孕妇体内的维生素D水平在孕早期就开始呈适应性升高，并于孕晚期达到峰值。但也有研究者持不同意见，如王力等[11]对妊娠期女性血清铁蛋白及维生素D的营养状况进行调查，结果显示孕妇血清25-(OH)D3的水平在妊娠中晚期时有所下降，且明显低于妊娠早期。

维生素D缺乏与GDM的关系

多项研究表明，低维生素D状态与2型糖尿病和大多数其他胰岛素抵抗疾病均存在相关性。例如，Lips等[12]的研究表明血清1，25-(OH)2D水平与胰岛素敏感性和分泌量呈显著正相关，维生素D缺乏与血糖控制情况呈负相关、与2型糖尿病发病率呈正相关。另有报道GDM患者的血浆25-(OH)D水平明显低于未确诊的孕妇[4，13]。通常情况下，GDM确诊一般集中在妊娠期的第24～28周，因此推测GDM很可能与孕早中期的维生素D缺乏有关。国内学者卢云飞等[14]对876例孕24～28周孕妇的研究数据显示，维生素D严重不足或缺乏的孕妇患GDM的概率是维生素D正常孕妇的2.3倍，维生素D缺乏和严重缺乏者的GDM检出率分别为34%和38%，而在这项研究中，维生素D水平低于正常值的孕妇占比高达95%。2008年的美国一项巢式病例对照研究在检测了妊娠16周母体血清25-(OH)D水平时发现，维生素D缺乏与患GDM风险呈正相关，数据显示与正常的孕产妇相比，GDM患者的血清25-(OH)D水平明显降低；且与维生素D充足的孕妇相比，维生素D缺乏的孕妇OR值为4.66(95%CI=1.01～7.02)[15]。但也有部分研究显示，妊娠期妇女维生素D缺乏与GDM发病之间无相关性[16]。如Park等[17]分析了523例韩国孕妇妊娠12～14周时的血清25-(OH)D水平，结果显示妊娠早期母体维生素D缺乏与GDM无关。Boyle等[18]在新西兰妇女中进行的前瞻性队列研究中发现妊娠15周时虽然母体25-(OH)D水平缺乏与GDM的发生有关，但校正体质量指数和种族后，这种关联并不显著。因此，维生素D缺乏与GDM发生的相关性还需要有更大规模、涵盖不同种族的研究加以验证。

维生素D补充对GDM患者的影响

补充维生素D对GDM患者血糖和胰岛素相关指标的影响

补充维生素D对GDM患者血糖代谢的影响：Ojo等[19]的研究表明，维生素D补充可显著降低GDM患者的空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2h PG)和糖化血红蛋白水平。在一项54例GDM患者参与的随机双盲安慰剂对照临床试验中，结果表明口服50 000 IU维生素D3胶囊可以改善GDM的血糖代谢[20]。但也有研究表明，虽然给予维生素D可以降低GDM患者FPG、2h PG，但效果并不显著[21]。4项系统评价和荟萃分析评价了补充维生素D对GDM患者糖代谢的影响，其中2项研究表明维生素D补充降低了FPG水平[19，22]；但另外两项研究表明，虽然维生素D补充可以降低FPG，结果并不显著[23- 24]。

补充维生素D对胰岛素敏感性相关指标的影响：一项评估联合补充钙和维生素D对GDM孕妇代谢状况影响的随机双盲安慰剂对照试验表明，GDM女性联合补充钙和维生素D能够改善其代谢状态，表现为血清胰岛素水平和稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)明显降低，定量胰岛素敏感性指数(quantitative insulin sensitivity index，QUICKI)明显增加[25]。另一项随机双盲安慰剂对照临床试验结果表明，高剂量维生素D补充剂明显改善了GDM孕妇的胰岛素抵抗[26]。董正溪和余胜峰[27]及Li和Xing[28]的2项研究表明，维生素D治疗组孕妇的HOMA-IR显著低于对照组，稳态模式胰岛素分泌指数显著高于对照组。黄香坤等[29]的研究表明，维生素D补充组的GDM患者QUICKI和胰岛素混合敏感指数均高于对照组。一篇纳入6项随机对照试验的荟萃分析评价了补充维生素D对GDM患者糖代谢的影响，结果显示补充维生素D明显降低了HOMA-IR，并且明显增加QUICKI[24]。以上结果表明维生素D补充可以改善胰岛素抵抗水平，提高胰岛素敏感性。

维生素D调节血糖的可能机制维生素D水平与胰岛素敏感呈正相关[30]，因此，维生素D调控血糖的机制多集中在其对胰岛素的影响上。比如，2型糖尿病患者体内Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)的配体被激活，诱导炎症细胞因子参与炎症反应，促进胰岛β细胞的凋亡[31]；而维生素D可抑制TLRs的表达，有效抑制β细胞的凋亡，从而影响胰岛素的分泌而起到保护作用。目前认为维生素D调节胰岛素分泌/胰岛素敏感性主要有以下途径：(1)通过直接激活维生素D受体或干扰胰岛素受体启动基因区域的维生素D反应元件而影响β细胞的功能[32]；(2)改变前胰岛素基因的表达调节胰岛β细胞的分泌功能[33]；(3)与维生素D受体结合后能够通过下游的钙结合蛋白调节细胞内外钙离子浓度，进而促进胰岛素的分泌[34- 35]；(4)最新研究显示维生素D可通过下丘脑室旁核维生素D受体发挥减少摄食、降低体重、改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用[36]；(5)下调肿瘤坏死因子-ɑ、白介素- 1和白介素- 6等炎症因子以抑制β细胞的凋亡，抑制单核细胞趋化蛋白- 1和促进脂联素产生而提高胰岛素敏感性[37]；(6)作用于脂肪因子抑制前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞，从而减少外周组织的胰岛素抵抗[38]；(7)在动物实验中发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)活性升高容易引起和加重胰岛素抵抗，从而降低胰岛素敏感性，而维生素D缺乏可导致RAAS活性增强[39]，通过补充维生素D可抑制RAAS的活性，增加胰岛素敏感性[40]。

补充维生素D对GDM母婴结局的影响关于补充维生素D对GDM母婴结局影响的研究数量有限。有研究表明补充维生素D的GDM患者顺产率显著增加，难产率明显降低，且新生儿并发症的发生率也显著降低[41]。伊朗的一项随机双盲试验结果显示，同安慰剂组比较，GDM患者钙和维生素D联合补充6周，会降低剖宫产率、产妇住院率，减少巨大儿、新生儿高胆红素血症和住院率[42]。李荔和马彩良[43]研究表明，维生素D补充配合一般产检项目，可以提高产妇的顺产率，降低不良妊娠结局的发生风险。Asemi等[44]的一项随机对照试验表明，与安慰剂相比，GDM孕妇补充维生素D 6周可降低孕妇羊水过多和婴儿高胆红素血症，但对剖宫产率、新生儿出生体重和Apgar评分无影响。也有研究显示补充维生素D可以降低孕妇妊娠期高血压、羊水过多、产钳助产率、早产、产后出血、产程延长、胎儿窘迫、新生儿窒息与巨大儿发生等，但对剖宫产率、死胎、新生儿低血糖的发生率无影响[45]。与此相反，范涛等[46]的研究表明维生素D补充组的剖宫产率、早产率、巨大儿发生率都显著降低。一个纳入5项随机对照试验，共涉及310例GDM孕妇的荟萃分析显示补充维生素D可能会改善新生儿高胆红素血症[22]。以上结果表明，维生素D可以一定程度上降低某些妊娠期并发症、改善母婴不良结局，对改善GDM产妇预后有重要意义。但巴基斯坦的一项研究表明，GDM患者补充高剂量维生素D并未影响母婴结局[21]。

结 论

近年来一些研究都表明维生素D治疗或辅助治疗GDM能够有效地控制孕妇的血糖水平，减轻GDM患者的胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，降低母婴不良结局的发生风险。但是有关GDM孕妇补充维生素D对母亲血糖控制及母婴结局影响的研究数量有限，并且由于存在种族、样本量、维生素D补充剂量、补充时间和研究设计类型等混杂因素，目前相关结论并不一致，因此，GDM孕妇补充维生素D能否有效控制孕妇血糖、预防不良母婴结局还需要更深入的研究。

此外，虽然部分研究结果表明维生素D对GDM及不良母婴结局具有改善作用，但是目前国内外对于GDM患者孕期补充维生素D的有效性和安全剂量尚未达成共识。2013中国居民膳食营养素参考量推荐孕期维生素D常规补充为400 IU/d，可耐受最大剂量为2000 IU/d[47]。多数专家认为，对于妊娠期维生素D缺乏的孕妇可补充1000～2000 IU/d，最大安全剂量是4000 IU/d[48]，因此，妊娠期补充维生素D的剂量及安全性仍有待进一步证实。

综上，围绕维生素D补充对GDM的有益作用还需要更多大样本、高质量的大型前瞻性随机对照试验的可靠数据或高质量荟萃分析结果进一步证实，从而指导临床应用，以期改善GDM及不良母婴结局，提高围产期质量。