奥美沙坦相关肠病的研究进展

邹 龙，王 强，李 玥，杨爱明

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科，北京 100730

奥美沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)，主要用于高血压等心血管疾病的治疗。2012年，美国梅奥诊所首次报道长期服用奥美沙坦后出现严重消化系统不良反应的一系列病例，这些病例主要表现为慢性腹泻、肠道吸收不良和体重下降，组织病理学特征为十二指肠绒毛萎缩和黏膜炎症[1]。这种疾病被称为奥美沙坦相关肠病(olmesartan-associated enteropathy，OAE)。OAE是一种罕见的药物不良反应，在国内鲜有报道。本文通过总结OAE的发病机制和临床特征，提高临床医生对奥美沙坦等药物相关性慢性腹泻的重视，为慢性腹泻、肠道吸收不良的鉴别诊断和治疗拓宽思路。

发病机制

免疫作用OAE发病的病理生理学机制尚不清楚。OAE患者的临床病理表现与免疫介导的肠病颇为相似，且在发病前奥美沙坦暴露时间一般较长，提示可能主要为细胞介导的免疫损伤在OAE的发病中起作用[1]。为了探索OAE的免疫学机制，Marietta等[2]对26例OAE患者在奥美沙坦停药前后分别取得十二指肠黏膜活检，并进行免疫组织化学染色，发现用药期间表达白细胞分化抗原(cluster of differentiation，CD)8的淋巴细胞数目显著高于停药后，表达颗粒酶B的细胞毒性T淋巴细胞的数目也高于停药后，而表达CD 4的淋巴细胞无差异，结合OAE患者血清免疫学检测也多为阴性的特点，推测OAE并非由自身抗体致病，而主要是通过细胞毒性T淋巴细胞对黏膜组织造成损伤，进一步分析发现，在用药期间，表达转录因子FoxP3的调节性T细胞数目较停药后显著上调，同时伴有白细胞介素(interleukin，IL)- 15和IL- 15受体在上皮细胞中过表达。IL- 15会抑制调节性T细胞对炎症反应的抑制作用[2- 3]。据此推测，OAE发病过程可能类似于难治性乳糜泻，即患者无法下调由奥美沙坦诱导的IL- 15过表达，使调节性T细胞对肠黏膜的炎症调节功能发生障碍，最终导致CD 8阳性的T淋巴细胞杀伤了上皮细胞[4]。

OAE患者的结肠也会出现与小肠相类似的病理学改变[2]。将结肠上皮细胞系Caco2暴露于30 mmol/L的奥美沙坦4 h，即诱导了IL- 15的表达和分泌，IL- 15受体的表达也上调；另外，Caco2细胞在暴露于奥美沙坦后，其紧密连接蛋白zonulin- 1的正常表达模式也受到影响[2]。这提示奥美沙坦可能会通过破坏结肠上皮细胞的紧密连接复合物，增加肠黏膜屏障对大分子的通透性，使免疫原性物质进入黏膜下层，诱发免疫反应[5]。

非免疫作用OAE的小肠绒毛萎缩不单纯与黏膜炎症有关，免疫反应以外的机制可能也有参与。除了奥美沙坦外，其他ARB类药物，如替米沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、氯沙坦等，也会引起类似的肠病表现[6]。因此，血管紧张素Ⅱ受体可能在致病过程中发挥作用[7- 8]。血管紧张素Ⅱ受体主要有两种异构体：1型血管紧张素Ⅱ受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)和2型血管紧张素Ⅱ受体(angiotensin Ⅱ type 2 receptor，AT2R)。AT1R在全胃肠道均有表达，而AT2R主要分布于十二指肠和空肠。奥美沙坦主要通过在体内选择性地与AT1R不可逆结合，发挥其药理作用，是与AT1R亲和作用最强的ARB。当AT1R被阻滞后，AT2R在细胞膜的表达增多。血管紧张素Ⅱ与AT2R结合，上调上皮细胞内促凋亡蛋白Bax、GATA- 6的表达，并下调抗凋亡蛋白Bcl- 2的表达，导致肠上皮细胞凋亡，发挥非炎症相关的致病作用[9]。另外，Kwon等[10]建立的大鼠OAE模型发现，奥美沙坦还可显著提高由交感神经调节的肠道自发性收缩的频率和幅度，从而引起慢性腹泻。

遗传易感性OAE患者人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)DQ2/DQ8阳性率高于一般人群，而且关于OAE的报道多见于欧洲，在东亚地区少见，这提示OAE的发生与遗传因素有关[1，7]。欧洲与西亚人群HLA-DQ2/DQ8阳性率超过20%，而东亚人群阳性率不足5%[11]。在法国全国性的研究队列中，长期服用奥美沙坦组患者肠道吸收不良的发生风险显著高于其他ARB组(RR=2.49)和血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)组(RR=3.17)，其他ARB组与ACEI组之间肠道吸收不良的发生率差异无统计学意义[12]。You等[13]分析韩国的全国性队列资料却未发现这一差别。表明OAE在不同人群中的发病率有所差别，可能与HLA-DQ2/DQ8阳性率的地域差异有关。

发病率与高危因素

OAE患者大多为非西班牙裔高加索人，欧美地区服用奥美沙坦的患者小肠吸收不良的住院率为5.58～12.49/(100 000人·年)[12，14]。部分OAE患者有自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病家族史，但发病者性别分布男女均等。HLA-DQ2/DQ8可能会加重患者免疫介导的损害[1，7，15]。Kamal等[6]总结了2018年11月前发表的ARB相关肠病的病例报告和病例系列，共有248例患者，因高血压等原因服用ARB的人群多为中老年人，故ARB相关肠病的发病年龄在45～89岁，其中94%的病例服用的药物是奥美沙坦[6]。OAE患者发病与奥美沙坦的暴露时间相关，其平均药物暴露时间约为3年[1，7]。法国大规模的观察性队列研究发现，服用奥美沙坦超过1年的患者小肠吸收不良发病风险显著高于ACEI组，并随着药物暴露时间的延长，发病风险提高：服用奥美沙坦1～2年者发病风险为ACEI组的3.66倍(95%CI=1.85～7.29)，超过2年者发病风险提高至10.65倍(95%CI=5.05～22.46)，而用药不足1年者发病风险与ACEI组差异无统计学意义[12]。美国一项纳入多数据库病例的研究也得出相似的结论[14]。

临床表现

OAE患者最常见的症状是慢性腹泻和体重下降，部分患者表现为类似脂肪泻的小肠吸收不良。近半数患者腹泻为突发的，每日排便次数差异较大(平均6次/d)[1]。服用奥美沙坦的患者因肠道吸收不良住院的中位时间为9 d，显著高于其他ARB组(2 d)和ACEI组(4 d)患者，提示奥美沙坦可引起更加严重的小肠吸收不良[12]。OAE患者常出现严重并发症，包括重度脱水、急性肾损伤、严重的低钾血症、代谢性酸中毒、明显的体重下降等，部分患者需要全肠外营养[1，15]。也有患者由于维生素B1缺乏，出现Wernicke-Korsakoff综合征表现[16]。其他常见的症状包括乏力、恶心呕吐、腹痛、腹胀[1，7]。也有报道称OAE患者在发生消化道症状的同时出现丘疹-红斑样皮损，并在停用奥美沙坦后迅速消退，提示其可能为OAE的肠外表现。这例患者皮肤病变的组织病理显示为类天疱疮样改变或获得性大疱表皮松解症[17]。

实验室检查

目前尚未发现有助于OAE诊断的特异性实验室指标，实验室检查的结果多用于病情评估和鉴别诊断。OAE患者最常见的异常指标是正细胞正色素性贫血和低白蛋白血症；由于严重的慢性腹泻，患者可出现电解质异常、血清肌酐升高等[1，15]。有病例报道OAE患者在消化道症状出现后合并不明原因的肝脏损伤，表现为谷氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的升高，在发病7个月后达到峰值(分别为324、162 U/L)，而停用奥美沙坦2个月后，转氨酶自行恢复至正常水平[18]。

部分OAE患者C反应蛋白轻度升高，也可能有抗核抗体阳性，偶有抗肠上皮细胞抗体阳性[15]。但用于鉴别乳糜泻的抗麦胶蛋白抗体、抗组织转谷氨酰胺酶抗体和肌内膜抗体在所有OAE患者中均为阴性[1，15]。HLA-DQ分型检测显示，OAE患者HLA-DQ2/DQ8阳性率可达到70%～80%，明显高于一般人群[1，7]。Rubio-Tapia等[1]研究的病例中，12例(54.5%)患者经十二指肠液抽吸培养证实有小肠细菌过度生长(>105CFU/ml)，但其中10例进行口服抗生素治疗均无临床获益。

影像、内镜及组织病理检查

无论影像还是内镜检查，OAE患者的表现均不特异[19]。多数患者影像和内镜检查可无明显异常。部分患者影像学表现出小肠弥漫的水肿和肠壁增厚，以及腹腔淋巴结增大。内镜可观察到小肠弥漫的绒毛萎缩或黏膜结节，部分患者可有小肠浅溃疡，有些患者伴有严重的糜烂性胃炎或胃溃疡。结肠镜一般没有阳性发现[7，20- 22]。

病理学方面尚未发现疾病特异性表现。OAE患者的十二指肠黏膜活检大多有绒毛的完全或部分萎缩，不同程度的急性、慢性黏膜炎症，或嗜酸性粒细胞增多。超过半数的患者有上皮内和固有层淋巴细胞增多，增多的淋巴细胞为多克隆的CD3阳性、CD8阳性的T淋巴细胞[15]。这些表现与自身免疫性肠病、乳糜泻的病理特征相似。有报道约20%的患者小肠黏膜活检病理有上皮下胶原层增厚表现[19]。

OAE患者小肠以外的其他胃肠道部位也会出现类似的病理改变，提示奥美沙坦的致病作用可能累及整个胃肠道[1]。对患者进行胃活检有淋巴细胞性胃炎、胶原性胃炎的报道；结肠活检有显微镜下结肠炎(包括淋巴细胞性结肠炎和胶原性结肠炎)、结肠腺隐窝上皮细胞凋亡等病理学改变[19]。

鉴别诊断

OAE主要需与其他可引起慢性腹泻和小肠绒毛萎缩的疾病相鉴别。小肠绒毛萎缩最常见原因是乳糜泻，其他病因包括自身免疫性肠病、炎症性肠病、淋巴瘤、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、胶原性肠病、小肠细菌过度生长等。其他药物，包括抗生素、化疗药、免疫抑制剂等，也可引起小肠绒毛萎缩、吸收不良，但以OAE的症状最严重[8，23]。无论与哪种疾病进行鉴别，首要的鉴别点就是患者的病史，包括用药史、合并症等。治疗反应也是非常重要的鉴别点。OAE在停用奥美沙坦后很快就会出现病情好转的迹象，但对无麸质饮食，抗生素治疗效果不明显。因此，对于有奥美沙坦用药史的慢性腹泻患者，在开始其他治疗前，先停用奥美沙坦并观察临床表现，对鉴别诊断有着重要的提示意义。血清抗体和HLA分型有助于乳糜泻、自身免疫性肠病等疾病的诊断。病理表现也有一定的鉴别作用。如果小肠黏膜没有上皮内淋巴细胞增多，或有上皮下胶原层增厚表现，则乳糜泻可能性小；OAE与自身免疫性肠病之间通过组织学鉴别较为困难，但如果有上皮下胶原层增厚，则更倾向于OAE；上皮下胶原层增厚通常也不支持小肠细菌过度生长；如果有肉芽肿，则需考虑克罗恩病或感染性疾病[7，19，24]。

治疗及预后

OAE患者在诊断前往往已接受其他肠病的相关治疗，最常见的为针对乳糜泻和自身免疫性肠病的治疗方案，如无麸质饮食、糖皮质激素或免疫抑制剂。单纯无麸质饮食不能有效控制OAE患者的症状。95%的OAE患者经糖皮质激素、免疫抑制剂治疗后，症状可有部分改善[1，7]。在考虑OAE的诊断并停用奥美沙坦后，所有患者均可观察到临床反应，短至几天内症状即可明显好转；97.4%的患者无需应用其他药物，但也有患者停药后症状仅部分改善，需要加用糖皮质激素后方能完全缓解[6，25]。停用奥美沙坦后复查十二指肠活检者，组织学均明显改善或达到完全缓解，平均停药时间为242.3 d(54～707 d)；重复胃活检者也表现为淋巴细胞性胃炎或胶原性胃炎的缓解[1]。Marthey等[15]回顾性总结了OAE患者在确诊前的病历，发现因低血压等缘故偶然中断奥美沙坦者，90%在停药后临床症状改善，随后再次接受奥美沙坦治疗，症状均有复发。

总 结

长期服用奥美沙坦的患者若出现慢性腹泻、小肠吸收不良和体重下降，十二指肠活检病理表现出绒毛萎缩，伴或不伴有黏膜炎症，需考虑患有OAE的可能性。OAE在停用奥美沙坦后，症状和组织学改变均可得到明显改善。虽然OAE需要在排除其他肠病后方可诊断，但是该病通过更换降压药即能得到有效治疗，在确定诊断前也可尝试干预。OAE是奥美沙坦罕见的不良反应，但容易误诊，病情严重时可导致不良后果，不容忽视。临床上一旦意识到此病，通过停药就可以简单、安全地进行治疗和验证。对OAE的认识可以帮助临床医生重视药物相关性肠病，对不明原因慢性腹泻的患者应注意询问用药史，避免对该类疾病的错误诊断或过度治疗。