内侧前额叶皮层与神经精神疾病关系的研究进展

亓思豪，洪 浩

(中国药科大学药学院药理系，江苏 南京 211198)

内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex，mPFC)是一个具有多种细胞类型的皮层区域，既能接收来自不同脑区的输入信息，又能整合信息并传送至其他皮层和皮层下区域，在脑功能调节中发挥重要作用。mPFC已被证明参与多种神经精神疾病，例如抑郁症、焦虑症、精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森病等[1-2]。而且，mPFC与认知、记忆、社交、奖赏行为等脑活动过程也有密切关系。因此，探讨这些神经精神活动过程中mPFC神经环路的改变及其分子机制，将有助于理解这些神经精神疾病的病理生理学机制。

药理学操纵、光纤记录、钙成像技术、化学与光遗传技术及电生理等多种实验方法的应用加快了对mPFC在多种神经精神疾病中的研究进程。本文首先简要概述啮齿类动物mPFC的解剖特点，包括细胞类型、解剖分区及与主要脑区连接；然后从mPFC的环路水平，综述其传入和传出神经元在不同神经精神活动过程中的作用及其近5年来在分子机制研究方面取得的进展，旨在为研究神经精神疾病的防治策略提供新的思路。

1 mPFC的解剖特点

1.1 细胞类型mPFC神经元主要包括兴奋性神经元(大约占0.80-0.90)和抑制性GABA能神经元(大约占0.10-0.20)[1]。兴奋性神经元主要分布在除第Ⅰ层之外的第II-VI层，细胞大小、树突形态和放电特性在不同层间存在差异。除此之外，mPFC中GABA能神经元可分为几个亚群，其中小清蛋白(parvalbumin，PV)中间神经元约占GABA能神经元的0.40，生长抑素(somatostatin，SST)中间神经元约占0.30，表达五羟色胺3a受体的神经元约占0.30[3]。

1.2 解剖分区在啮齿类动物中，依据细胞类型的差异，mPFC沿背侧至腹侧被划分为4个不同的神经解剖学亚区：内侧中央前区(medial precentral area，PrCm)、前扣带皮层(anterior cingulate cortex，ACC)、前边缘皮层(prelimbic cortex，PL)和下边缘皮层(infralimbic cortex，IL)。 mPFC依据其组织特点被划分为6层(layers Ⅰ-Ⅵ)。Layer Ⅰ处于最浅表侧且神经元稀疏，主要分布mPFC浅层和其他脑区的纤维；Layers Ⅱ/Ⅲ和layers Ⅴ/Ⅵ包含大量锥体神经元，其中Layers Ⅱ/Ⅲ主要接收皮层和丘脑的输入，Layers Ⅴ神经元可投射到纹状体和丘脑，而Layers Ⅵ神经元投射到丘脑而非纹状体；Layer Ⅳ在啮齿类动物中很少提及。

1.3 脑区连接mPFC接受来自多个脑区的功能性投射，例如来自伏隔核(nucleus accumbens，NAc)和腹侧背盖区(ventral tegmental area，VTA)的多巴胺能投射，海马、丘脑和杏仁核的谷氨酸能投射，基底前脑的胆碱能投射和中缝背核(dorsal raphe nucleus，DRN)的5-羟色胺能投射。mPFC的传出神经纤维主要投射至皮层和皮层下脑区，例如DRN、外侧僵核(lateral habenular nucleus，LHB)、NAc、纹状体、丘脑和基底外侧杏仁核(basolateral amygdala，BLA)等。其中谷氨酸能神经元投射到NAc、VTA、BLA和纹状体，除此之外，mPFC的GABA能神经元也可投射到NAc。

2 mPFC与神经精神疾病关系的研究进展

2.1 参与抑郁抑郁症是一种常见的神经精神障碍，具有高患病率和高致残率等特点，单一神经递质系统失调已无法解释抑郁发病的所有症状，研发焦点逐渐转向影响多个脑区和递质系统功能的环路水平异常。mPFC是参与抑郁症发病机制的关键脑区之一，它在抑郁症的情感缺陷中起关键作用。

mPFC作为脑内情感枢纽接受多个脑区信息输入，Miller等[5]在研究中发现，mPFC接收丘脑背内侧核(medial dorsal thalamus，MDT)和腹侧海马(ventral hippocampus，vHipp)的输入，mPFC接受MDT的输入在行为绝望中具有作用，而vHipp与mPFC连接在抑郁中的作用并未说明。Carreno等[6]研究表明，激活vHipp-mPFC通路可以产生与氯胺酮类似的快速抗抑郁作用，这些研究加深了对mPFC输入连接在抑郁中发挥作用的理解。2015年，Duman团队发现光激活mPFC神经元可以产生快速且持续的抗抑郁作用，但发挥作用的具体神经元类型并未阐明。2019年，该团队进一步研究发现，mPFC中表达多巴胺1型受体(dopamine receptor D1，Drd1)的兴奋性神经元介导mPFC激活产生的快速抗抑郁作用，激活和抑制mPFCDrd1-BLA环路，实现了对小鼠抑郁样行为的双向调控。该项研究从环路水平明确了mPFC特定类型神经元与下游脑区连接在快速抗抑郁中的作用[7]。

大量研究证明慢性应激可以改变mPFC中某些分子表达，引起神经元萎缩和突触损伤，从而导致抑郁样行为的发生。2016年7月，Seo等[8]发现，慢性束缚应激(chronic restraint stress，CRS)导致小鼠PL中的多功能蛋白p11显著下调，并伴随出现抑郁样行为，通过抗抑郁药治疗可逆转CRS后的p11下调，同时改善抑郁样行为。2018年1月，Wohleb等[9]利用慢性不可预测应激(chronic unpredictable stress，CUS)模型，研究抑郁过程中mPFC神经元与小胶质细胞的相互作用。mPFC中集落刺激因子1(colony stimulating factor 1，CSF1)的敲低阻止了由CUS引起的行为缺陷。这项研究揭示了应激诱导的CSF1的升高引发了mPFC的小胶质细胞介导的神经重塑，加快了突触损伤和抑郁样行为的发展。当前分子水平研究通过结合不同应激模型，旨在找到调节负性情绪的关键因子，这将有助于理解抑郁症中的分子与细胞机制。

2.2 参与焦虑啮齿类动物mPFC是表达焦虑样行为的必需脑区。当前极少证据证明通过光遗传和化学遗传手段急性刺激mPFC神经元可以改变焦虑样行为。随着病毒应用技术的进步，mPFC如何在环路水平上参与焦虑进程被逐渐揭示。

2016年2月，Padilla-Coreano等[11]发现，使用携带CaMKIIα启动子的腺相关病毒抑制vHipp-mPFC环路发挥抗焦虑作用。此项研究提供了mPFC接受vHipp的输入参与焦虑的行为和生理学证据。另一方面，研究mPFC的输出环路在焦虑中的作用也取得较大进展。mPFC到DRN的兴奋性神经元通路已被证明参与抑郁进程，然而其在焦虑中发挥的具体作用并不知晓。2020年3月，Faye等[12]研究报道，光遗传激活mPFC-DRN的兴奋性神经元通路可以降低焦虑。此项研究加深了人们对mPFC-DRN通路的理解，为探究其在不同神经精神疾病中的作用提供了思路。先前研究已经发现光刺激BLA-mPFC通路增加焦虑样行为，但mPFC到BLA的投射在焦虑行为中的作用并未阐明。Liu等[13]发现CRS增强了背内侧前额叶皮层(dorsal medial prefrontal cortex，dmPFC)对BLA 投射神经元(projection neurons，PNs)的兴奋性传递，导致dmPFC-BLAPNs通路的兴奋-抑制失衡，激活dmPFC-BLA通路可以减轻CRS导致的焦虑样行为，这项研究为讨论BLA和mPFC的交互连接在焦虑中的作用提供了更多证据。2020年12月，Yin等[14]的最新研究中再次指出了dmPFC在焦虑行为中发挥的作用，该研究发现存在dmPFC到腹外侧导水管周围灰质(ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG)的兴奋性神经元通路，激活dmPFC-vlPAG神经通路发挥抗焦虑效应。

2.3 参与社交社交行为是动物最基本的行为之一，社交行为缺陷代表了包括精神分裂症和自闭症在内的多种精神障碍的常见病理特征。大量研究表明mPFC神经活动对啮齿类动物的社交行为至关重要。

先前研究表明部分mPFC神经元在社交行为过程中活动增强，双侧损伤mPFC神经元降低社交能力。最近研究发现，操纵BLA到mPFC通路可以双向调节社交行为[15]，而mPFC作为输出端可投射至NAc、BLA和丘脑。激活PL-NAc通路可以降低社交偏好[16]。mPFC与BLA的联系在社交行为中的作用也被说明，激活PL-BLA或抑制IL-BLA环路会损伤社交行为。Yamamuro等[17]研究发现，小鼠幼年时期进行孤立社交会使得成年小鼠社交能力下降，抑制mPFC到丘脑室旁核后侧(posterior paraventricular thalamus，pPVT)环路表现出社交障碍，激活mPFC-pPVT能够挽救小鼠幼年时期社交孤立带来的社交能力损伤。

此外，小鼠缺乏某些分子的表达也显示出mPFC神经活动的改变，并表现出异常的社交行为。2018年8月，Nie等[18]研究发现，敲除Toll样受体能改善社交挫败应激小鼠的社交回避。Shinohara等[19]发现长期社交挫败应激降低小鼠mPFC多巴胺1型受体的表达，敲减多巴胺1型受体增加了社交挫败诱导的社交回避。2019年4月，Torres-Berrío等[20]发现，在mPFC兴奋性神经元中过表达miR-218可阻断CSDS诱导的社交回避。

2.4 参与记忆mPFC参与记忆进程早有报道，有研究表明mPFC选择性参与长期记忆，而其他研究发现mPFC的失活会损害前一天恐惧记忆的回忆，因此mPFC也参与短期记忆进程。临床研究表明，mPFC的损伤会破坏情景记忆、联想学习和时序记忆。功能成像揭示了在情景记忆编码和提取过程中mPFC显著激活，这些发现支持了mPFC对情景记忆至关重要。mPFC在记忆进程中发挥的具体作用在不断显现。

mPFC接收广泛的输入信息在不同类型记忆中发挥作用，mPFC接受背侧CA1(dorsal CA1，dCA1)、中间CA1(intermediate CA1，iCA1)和腹侧CA1(ventral CA1，vCA1)的投射，2017年2月，Barker等[21]发现dCA1-mPFC参与物体的时序记忆，而iCA1-mPFC参与物体的位置记忆。Kim等[22]研究指出vCA1-mPFC通路参与情景恐惧记忆的获得和提取。研究发现，vHipp-mPFC通路在恐惧消退过程中发挥重要作用[23]，vHipp-IL的投射能够双向调节条件恐惧的回忆[24]。另一方面，mPFC向许多核团发送功能性投射在记忆进程中发挥必不可少的作用。Milton等[25]以运动引起的厌食症为模型，发现抑制mPFC到伏隔核外壳区通路提高了认知灵活性。mPFC-MDT通路被证明在工作记忆进程中具有重要作用[26]。Ramanathan等[27]研究发现，抑制mPFC到丘脑连结核通路破坏了恐惧记忆的消退。总之，通过这些研究mPFC在情景记忆、工作记忆和恐惧记忆进程中所扮演的作用不断清晰。

2.5 参与奖赏奖赏环路是指脑内参与奖赏行为的神经元或其纤维连接所构成的环路联系，先前研究发现颅内电刺激mPFC具有奖赏效应，κ-阿片受体激动剂局部注射至mPFC产生条件位置厌恶，这些研究说明mPFC参与构成奖赏环路。但mPFC内哪种类型神经元或协调其他哪些核团参与具体奖赏进程仍然未知。

mPFC作为VTA多巴胺神经元的下游靶点，其在奖赏行为中的作用一直备受关注。2019年8月，Jiang等[28]利用电生理和光遗传等手段首次揭示了吗啡通过协调PL抑制性神经元上的不同受体，降低锥体神经元的抑制性输入从而提高奖赏效应。电刺激mPFC可能会激活来自VTA的多巴胺神经元，从而引起多巴胺释放增加起到奖赏作用。但后来的研究否定了这种假设，提示mPFC参与奖赏作用并不依赖于多巴胺。mPFC-NAc的兴奋性神经元通路一直被认为介导奖赏相关行为，近期研究通过遗传学手段发现刺激频率达到一定强度后，激活mPFC-NAc通路才会对奖赏行为产生影响。此外，mPFC还投射到脚脑桥和侧向被盖核，它们又分别向VTA发送谷氨酸能和胆碱能投射，mPFC协调脑脚桥、侧向被盖核与VTA的多突触环路在奖赏行为中发挥重要作用。

3 小结与展望

许多神经精神疾病的发生发展过程中伴随mPFC分子和神经环路的改变。随着光纤记录、化学遗传、光遗传和电生理等技术迅猛发展，对于mPFC脑区的研究也更加精确和细致。研发焦点逐渐从单一研究兴奋性神经元和抑制性神经元的功能转向神经元的各个亚型，逐渐从研究某一类型神经元的功能转向局部神经元的交互作用[28-29]，使得mPFC参与神经疾病的作用机制体现得更加准确、清晰。

然而，仍然存在许多问题与挑战，如神经精神疾病愈发显现多种症状共发的现象，如：抑郁与焦虑并发[9, 18]、抑郁导致记忆受损、疼痛与焦虑的并存[14]等；mPFC中还有许多分子的功能尚未阐明，分子与环路在众多脑病中的相互作用也未充分理解。因此，在今后探究mPFC在神经精神疾病中发挥的作用将更集中在mPFC中分子的作用机制及分子和环路的相互作用，将更集中在解决多种疾病共发的难题。