动脉粥样硬化炎症及其影像学评价方法

张正琰、蒋永兴综述，田野审校

动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎症性疾病，是由于内皮受损导致脂质沉积，进而诱发炎症反应而形成的[1]。AS 进展引发的心脑血管及外周血管疾病严重危及人们的生命健康，降低生活质量。炎症反应持续存在是AS 病变的特征，炎症反应加剧是AS发生及发展的主要驱动因素[2]。准确评价AS 的炎症反应，有助于疾病诊断、疗效监测及风险预测。多种影像学检查手段可通过评估AS 斑块、血管外膜及血管周围脂肪组织的炎症水平，综合评价AS 病变。

1 动脉粥样硬化斑块

1.1 动脉粥样硬化斑块与炎症

AS 引起的血管性疾病可累及全身多个重要脏器，如心、脑、外周动脉等[3]。AS 斑块破裂可导致急性心肌梗死、脑卒中、外周动脉硬化闭塞等严重疾病。炎症反应贯穿于AS 起始、进展与最终心血管事件发生的全过程。巨噬细胞是AS 斑块的主要炎症细胞，参与AS 病变进展的各个阶段[4]。AS 早期阶段促炎和抑炎因素相互制约，AS 斑块相对稳定。随着泡沫细胞内脂蛋白负荷不断加重，超出其处理能力，直至有效吞噬不足，病变进入进展阶段[5]。AS 斑块内巨噬细胞不能清除坏死细胞，并且由于内质网应激等原因导致自身凋亡增加，进而大量促炎介质释放、坏死核心形成，炎症反应持续加重，病变内原有抑炎机制失效，病变进入晚期阶段，最终导致心血管事件[5]。因此，评价AS 斑块炎症水平有重要意义。

1.2 动脉粥样硬化斑块炎症的影像学评价方法

正电子发射计算机断层扫描（PET）是在体评价AS 斑块炎症的金标准，其他影像学检查技术还包括光学相干断层成像（OCT）、超声造影、CT、MRI、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、近红外荧光显微镜（NIRF）等。

核医学成像技术在感染性或非感染性炎症评价中发挥重要作用。PET/CT 基于炎症代谢成像与解剖学成像相结合的原理，可无创、定量测量AS 靶组织中炎症水平。氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）是最常用的PET 检查示踪剂，作为葡萄糖类似物，不能被正常降解而在细胞内积聚。巨噬细胞作为斑块内最活跃的炎症细胞，具有高糖酵解率，18F-FDG 在巨噬细胞内蓄积，含量显著高于周围背景组织，此为以18F-FDG 为示踪剂的PET 检查评价AS 斑块炎症提供充分条件[6]。因为巨噬细胞糖酵解的速率与其促炎水平成正比，所以PET/CT 检查中18F-FDG 的积累量可反映AS 斑块的炎症活跃度[7]。

18F-FDG PET/CT 在诊断AS 病变、监测AS 抗炎治疗的疗效、预测斑块进展和心脑血管事件发生等方面有重要价值。PET/CT 不仅可用于识别发生近期事件的病变，在各类研究中还被广泛用来诊断早期AS 病变。Reijrink 等[8]利用PET/CT 诊断AS 早期病变，发现了其与皮下脂肪含量之间的联系，从而在一定程度上解释了大多数代谢综合征患者早期合并AS 病变的临床现象。PET/CT 已被证明对动脉壁炎症高度敏感，在检测大动脉血管炎时，其敏感度超过80%[9]。PET/CT 能监测AS 抗炎治疗的疗效。Kang 等[10]利用18F-FDG PET/CT 监测他汀类药物治疗AS 斑块炎症，发现给予他汀类药物治疗后，FDG摄取量持续降低，即他汀类药物的持续抗炎效果在PET/CT 的示踪剂摄取量变化上得到体现。此外，其他包括胆固醇酯转运蛋白抑制剂、P38 丝裂原蛋白活化激酶抑制剂和过氧化物酶体增殖活化受体激动剂γ 等AS 抗炎治疗相关的临床试验均应用18F-FDG PET/CT 作为主要监测手段[11]。PET/CT 还能预测AS进展。Joshi 等[12]应用PET/CT 评价高风险斑块的研究显示，高示踪剂摄取与高危AS 斑块相关，冠状动脉（冠脉）高危AS 斑块的18F-氟化物摄取量可增加30%。PET/CT 的18F-FDG 摄取量亦可预测AS 相关疾病的发生风险。一项在颈动脉AS 合并近期有脑血管事件的患者中进行的多中心前瞻性队列研究发现，AS 斑块中18F-FDG 摄取量与脑卒中复发相关，并且量化的18F-FDG 摄取量可作为独立预测因素[13]。

新型示踪剂的研究与应用逐渐完善了PET/CT 对斑块炎症的评价方法。Tarkin 等[14]研究了42 例AS患者的镓-68-标记DOTATATE（68Ga-DOTATATE）PET/CT 检查，并与18F-FDG PET/CT 评价效果进行了对比，发现68Ga-DOTATATE 作为评价AS 炎症的新示踪剂，其巨噬细胞特异性识别、冠脉成像和区分冠脉病变风险的能力都显著提高。这就弥补了18F-FDG 可被心肌摄取而导致对冠脉斑块评价效果不佳的不足。但PET/CT 仍有局限性：首先，成本较高，难以在临床大规模开展；其次，示踪剂有辐射性，不宜多次重复检查，限制了病变动态观察及临床疗效监测的用途；第三，有PET/CT 检查禁忌的患者不能检查。

2 血管外膜

2.1 血管外膜与动脉粥样硬化炎症

血管外膜是指血管外层富含胶原纤维的结缔组织。外膜中有微血管系统、神经及微淋巴管。外膜内存在的细胞主要为成纤维细胞、巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞、肥大细胞和造血干细胞等[15]。外膜炎症特征包括成纤维细胞和肌成纤维细胞的活化和迁移增加、血管外膜周围新生滋养血管（vasa vasorum，VV）增加、炎症细胞浸润增加、外膜衍生的活性氧水平增加等。传统观点认为，AS 炎症始于管腔内表面，血管外膜是作为AS 炎症的效应器发生变化，即AS 炎症可导致外膜发生反应性炎症活动，主要表现为炎症细胞反应性分泌增加、刺激性VV 生长及外膜增厚。近年来，有证据表明，血管外膜炎症激活先于内膜发生，并在AS 的发生、发展中占据重要地位[16]。血管外膜是AS炎症的调节器，其主要通过外膜细胞旁分泌及VV 活跃增生，甚至从外膜层延伸到斑块内的方式调节AS 炎症。外膜激活及其炎症程度和AS 的严重程度呈正相关[17]。

VV 增生是血管外膜炎症活动的直观表现之一。Nishimiya 等[18]通过微计算机断层扫描评价猪冠脉支架边缘的VV 生长状态来反映外膜炎症，证实了外膜炎症变化参与药物洗脱支架诱导的冠脉过度收缩的发病机制。外膜炎症导致的外膜VV 增生与AS病变关系密切。有研究显示，小鼠外膜VV 数量增加与AS 斑块进展密切相关，血管外膜VV 作为炎症细胞运输到内膜的通道，在促进AS 炎症反应中发挥着重要作用[19]。Ito 等[20]对10 具新鲜尸体进行解剖及影像学检查，发现在富含脂质的冠脉斑块病变周围，外膜VV 更大、更密集，支持外膜VV 形成在AS 发病机制中发挥重要作用的观点。因此，通过影像学手段评价VV 状态，既可直接反映血管外膜炎症，也可间接评估AS 炎症。

2.2 血管外膜炎症的影像学评价方法

目前常用的评价血管外膜炎症的影像学检查包括OCT、血管内超声（IVUS）和超声造影，它们主要通过评价外膜VV 状态来反映外膜炎症。

OCT 是目前分辨率最高的腔内影像学技术，可三维活体成像组织内部微观形态结构。OCT 是基于低相干干涉原理获得深度方向的层析能力，其信号对比度源于生物组织或材料内部光学反射特性的空间变化，空间分辨率可达10 µm，可以检测到人体内所有VV，从而可实现对任意大小的血管外膜炎症进行评估。在OCT 横截面图像上，VV 可以清晰地显示为空洞的管状或层状信号，这在尸检研究中得到了证实[21]。Aoki 等[22]以微计算机断层扫描这种仅能在体外用来评价外膜VV 的成熟工具作为检验标准，对8 例需心脏移植的患者进行OCT 检查，结果验证OCT 定量检测的VV 与微计算机断层扫描测量结果显著相关，证明通过OCT 来评价外膜VV有效且准确。

OCT 评价的血管外膜炎症可实现AS 的早期诊断。Park 等[23]分析了24 例冠心病患者的冠脉微循环功能与OCT 检测的血管外膜炎症的关系，结果显示，与内皮功能正常者相比，内皮功能障碍者的VV 密度显著增加，VV 密度是内皮功能的独立预测因子。内皮功能障碍是AS 的早期病变，通过OCT评价VV 密度变化可发现AS 早期病变。

OCT 评价的外膜炎症变化情况可用于研究抗AS 治疗的作用机制。Ellenbroek 等[24]为了研究射频消融术稳定AS 的作用机制，对兔AS 病变进行了射频消融治疗及OCT 检查，发现在治疗28 d 后斑块内血管密度降低，而外膜VV 无明显变化，甚至在接近射频治疗的区域外膜VV 密度增高，这可能是由于射频消融后外膜毛细血管降解不足、引起血管反应性增生所致，证明了射频消融不是通过减少外膜炎症的途径发挥稳定斑块的作用。

OCT 评价的外膜炎症还可预测斑块的进展。Park 等[25]对27 例同时接受OCT 和IVUS 检查的冠脉AS 患者进行研究，发现外膜VV 密度和内膜斑块体积变化之间呈正相关；该研究团队还利用容积分析法首次证明，OCT 评价的外膜VV 容积是斑块进展的重要决定因素。

IVUS 及超声造影评价的血管外膜炎症可用于AS 的诊断。有研究发现，相较于稳定性心绞痛患者，急性冠脉综合征患者罪犯病变附近VV 数量显著增加，这一发现说明，VV 与易损性斑块有关[26]。Arcidiacono 等[27]对65 例无明显心血管疾病危险因素的受试者进行研究，结合B 超测量的颈动脉内膜中层厚度与超声造影测量的外膜VV 数据进行分析，认为超声造影测量的颈动脉外膜VV 密度可能是诊断亚临床AS 的敏感性标志。

但上述影像学检查各有局限性。OCT 穿透深度仅限于几毫米，易被晚期冠脉病变吸收，限制了在严重病变段外膜VV 的成像。IVUS 分辨率低，不能分辨小于100 µm 的VV。超声造影检查结果受血液池中微泡浓度的影响，且微泡浓度随时间和受试者可产生变化，其结果需要进行校正。

3 血管周围脂肪组织

3.1 血管周围脂肪组织与动脉粥样硬化炎症

血管周围脂肪组织是一种旁分泌和内分泌器官，与血管直接联系，在血管炎性病变进程中，能产生多种炎症因子，加重血管炎症反应。血管周围脂肪组织分泌的炎症因子可抑制其脂肪前体细胞中的脂质积聚，阻碍脂肪前体细胞向成熟脂肪细胞分化，脂肪细胞表型特征随之变化。这直接表现为血管周围脂肪组织炎症活跃度越高，脂肪细胞越小、含脂质量越少。传统观点认为，AS 炎症起源于血管内膜，AS 病变释放炎症介质或氧化产物通过旁分泌途径促使血管周围脂肪组织炎症发生。近年来，有研究表明，血管周围脂肪组织炎症在AS 的不同阶段起着关键作用,甚至先于AS 病变早期内膜功能障碍的发生[28]。这种“由外向内”的作用主要为血管周围脂肪组织的炎症反应、氧化应激、血管保护性脂肪细胞源性舒张因子的减少和旁分泌因子（如抵抗素、瘦素）、细胞因子（白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α）和趋化因子（受激活调节正常T 细胞表达和分泌因子、单核细胞趋化蛋白-1）的生成增加，这些炎症介质通过旁分泌或内分泌途径参与AS 的发生和发展[29]。因此，评价血管周围脂肪组织炎症状态有利于了解早期AS 病变。

3.2 血管周围脂肪组织炎症的影像学评价方法

CT 血管造影（CTA）是目前评价血管周围脂肪组织炎症的主要影像学方法。CTA 评价血管周围脂肪组织炎症是基于血管周围脂肪组织的脂肪细胞表型特征随炎症活跃程度发生变化的原理。脂肪组织的CT 值一般为-190～-30 HU。CTA 评价的血管周围脂肪组织可依据炎症程度不同呈现为测量值的梯度变化，炎症越重，血管周围脂肪组织的CT 值越趋向于-30 HU。冠脉血管周围脂肪组织的这种转变，被定义为脂肪衰减指数（fat attenuation index，FAI），是测量的感兴趣区域的标准化平均衰减值，与脂肪细胞的大小和分化程度成反比，即FAI 值越大，冠脉血管周围脂肪细胞越小、分化程度越低，炎症活跃程度越高[30]。

CTA 评价的血管周围脂肪组织炎症可用于检测AS 及诊断易损斑块。Antonopoulos 等[30]对273 例受试者的FAI 值进行测量后发现，与AS 患者相比，健康者血管周围脂肪组织的FAI 值（FAI血管周围脂肪组织）较低，即血管周围脂肪组织炎症活动度低。他们对稳定斑块与不稳定斑块的血管周围脂肪组织进行对比研究后发现，发生破裂的斑块部位FAI血管周围脂肪组织显著增大，即血管周围脂肪组织炎症程度高，并且FAI血管周围脂肪组织诊断不稳定斑块的准确率达91%。

血管周围脂肪组织的CT 衰减可以评价抗炎治疗的疗效。Elnabawi 等[31]利用冠脉FAI 评估134 例治疗后银屑病患者的冠脉炎症状态，发现与对照组相比，采用全身抗炎治疗组的患者FAI 显著降低，即他们通过利用FAI 证明，针对银屑病的全身抗炎治疗对冠脉炎症有良好治疗效果。

CTA 评价的血管周围脂肪组织炎症可用于预测AS 相关的心血管事件。Oikonomou 等[32]发表的一项用FAI 来预测临床结果的前瞻性队列研究中，共有3 912 例患者接受CTA 检查，结果发现，右冠脉近端和左前降支(但不包括左回旋支)的高FAI血管周围脂肪组织是全因死亡和心原性死亡的预测指标。右冠脉的FAI血管周围脂肪组织是用于预测冠脉AS 患者心原性死亡的指标，FAI血管周围脂肪组织的最佳临界值为-70.1 HU，即高于-70.1 HU 时，心原性死亡风险会急剧增加。

CTA 测量血管周围脂肪组织是一种很有应用前景的成像技术，具有多种潜在的临床应用价值。但这种成像技术目前仍存在局限性：首先，在数据集成到临床工作站之前，需要在不同的CT 供应商和扫描参数之间实现测量标准化；其次，目前应用证据存在空白，需要开展更多的研究来进行验证。

4 展望

应用多种影像学检查方法评价AS 斑块、血管外膜及血管周围脂肪组织炎症，可实现多角度评估AS 病变，有助于临床医生准确诊断AS 病变、监测抗AS 治疗的疗效及预测AS 相关危险事件的发生风险，甚至可能发现治疗AS 的新干预靶点。准确诊断AS、判定AS 炎症状态是探究有效临床治疗及降低AS 相关心脑血管事件的前提。随着新型混合影像学技术的应用和发展，可实现一体化的多角度综合评价AS 病变，将更加明确AS 病变的炎症状态，准确指导治疗，使AS 患者从中获益。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突