地塞米松在关节置换围手术期应用的研究进展*

李富林, 王超群, 尹东

广西壮族自治区人民医院关节·运动医学科(广西南宁 530021)

关节置换是治疗晚期骨关节炎以及其他关节疾患最有效的办法[1]。然而，由于关节置换本身带来的疼痛常导致术后难以忍受的中重度疼痛[2]，可能影响患者术后快速康复及降低患者满意度，且患者术后恶心呕吐(PONV)的风险高，也会进一步降低了患者的满意度，文献指出全髋关节置换(THA)术后患者不满意的可能性是术前的4倍[3]。此外，围手术期产生的炎性物质以及麻醉镇痛药物引起的PONV，也会进一步加剧围手术期术后的疼痛、疲劳以及PONV，影响术后康复，从而延长住院时间[4-5]。因此，减少术后炎症反应，减轻术后疼痛，降低PONV发生率，减少术后疲劳，对于改善临床疗效，加速患者术后康复，降低医疗系统成本，提高患者满意度具有较大的临床意义[2, 6]。地塞米松(dexamethasone,Dexa)属于糖皮质激素，具有显著抗炎作用的甾体激素，目前已应用于包括关节置换在内的多个外科领域，能够有效减少PONV，改善疲劳，现已逐步成为关节置换多模式镇痛方案的一部分[7-8]。然而，由于临床的异质性，关节置换围手术期糖皮质激素应用的最佳时机、方式和剂量尚不明确[9]。根据临床研究，糖皮质激素常在发病的2 h内应用[8,10]，此外，由于不良反应相对较低，大多数给药方案为静脉使用单次短剂量[11-12]，然而，一些患者仍然遭受疼痛、疲劳和PONV[8,13]。

1 Dexa药理学特点与作用

Dexa的线性分子式C22H29FO5，为392.46，常用的是其磷酸钠盐，为无色澄明液体或者白色冻干粉剂，可用注射用水、50 g/L葡萄糖注射液、生理盐水等溶剂稀释。其衍生物可包括氢化可的松、泼尼松等，其主要药理作用为抗炎、抗毒、抗过敏、抗风湿、抗休克等，在临床中使用较为广泛。Dexa血浆半衰期约为190 min，组织半衰期为3 d，属于长效糖皮质激素，而肌内注射地塞米松磷酸钠或地塞米松醋酸酯分别于1 h和8 h达血药浓度峰值。Dexa血浆蛋白结合率不高，0.75 mg抗炎活性相当于5 mg泼尼松龙，抗炎、抗过敏和抗毒作用较泼尼松更强，而水钠潴留和促进排钾作用较弱，可肌内注射或静脉滴注对垂体-肾上腺抑制作用较强[14-16]。

2 Dexa用法用量

Dexa应用于治疗不同疾病有不同的用法，可静脉滴注、静脉注射、口服、局部应用及肌内注射，疾病不同时，用量差别巨大[10,17]。而关节置换围手术期Dexa的用法用量，目前仍没有统一的结论。在实际工作中，临床医师根据经验，Dexa有多种用法、用量，且不同的用法用量所得的结论有所差异。为此，国内外对此做了一些研究[16,18-22]。我们可以看到，临床上关节置换围手术期Dexa可以在术前、术中及术后以静脉、口服、局部用药等方式给药，目前文献报道多以静脉使用为主，使用剂量均为小剂量，均能不同程度地降低关节置换围手术期疼痛以及PONV等并发症。但是，目前仍没有统一标准关于何种用法、何种用量才是最为安全、有效。笔者认为，尚需学者的进一步研究。

3 Dexa临床疗效

3.1 Dexa对减轻关节置换术后疼痛疗效 Dexa减轻外科术后的疼痛，主要是依靠糖皮质激素强大的抗炎作用，能抑制多种原因造成的炎症反应。在炎症发生早期，糖皮质激素可通过提升血管的紧张性达到降低毛细血管的通透性、减轻充血，同时它还抑制了白细胞浸润，进一步减少炎性因子的释放。另一方面，它还增加了大脑内具有止痛作用的内啡肽释放，从而更进一步减轻术后的疼痛症状[23]。目前研究显示，Dexa能有效减轻关节置换术后患者的疼痛。Meng等[24]通过研究随机对照试验荟萃分析，纳入4项随机对照试验，共361例，统计患者术后12 h和48 h VAS评分，Dexa组患者VAS评分较对照组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，证明了Dexa可明显降低关节置换术后疼痛，但也明确指出，需要进一步的高质量的随机对照试验来确定Dexa减轻关节置换术后疼痛的最佳剂量。Backes等[25]进行了一项前瞻性随机对照试验，将120例拟行全髋/膝关节置换患者随机分为Dexa组以及对照组，Dexa组在术中及术后24 h各予10 mg Dexa静脉注射，空白组予相同剂量生理盐水静脉注射，结果证实Dexa组患者术后疼痛明显较空白组降低，差异有统计学意义(P<0.05)。而Ikeuchi等[26]则通过前瞻性随机对照试验，证实了在膝关节置换术Dexa局部应用对减轻疼痛有明确的疗效。此外，Sculco等[27]通过前瞻性试验研究指出，术前2 h口服20 mg Dexa，然后静脉注射2次100 mg氢化可的松，与安慰剂组相比，手术当天和术后第2天试验组疼痛较对照组明显减轻(P<0.05)。雷一霆等[28]在THA中通过运用单次Dexa静脉注射同样得出相似结论。此外，也有学者指出，Dexa联合局麻药可更有效减轻患者关节置换术后的疼痛[29-30]。以上研究均得出了Dexa可有效减轻关节置换术后患者的疼痛，但是，仍没有文献指出，何种剂量才是最佳的，笔者认为尚需进一步的研究。

3.2 Dexa对降低关节置换PONV的疗效 PONV是指各种原因导致神经及隔肌受刺激而产生隔肌收缩，使得胃内容物迅速从口腔喷出的保护性反射。随着社会发展，麻醉药品和技术得到了很大提升，但是人工关节置换PONV仍是十分常见的并发症，另一方面，炎症成分和麻醉镇痛药物的使用通常会进一步增加了PONV的发生率[20]。有文献指出，人工关节置换术后PONV的平均发生率高达19%，且在高风险患者则超过50%，严重影响了患者满意度[3, 31-32]。因此，如何降低关节置换术后PONV发生率逐步成为了关节外科医师关注的热点。Lei等[20]将210例患者随机分为3组。A组为对照组，静脉注射生理盐水3次，2 mL/次；B组在麻醉诱导前及3 h后静脉注射Dexa 2次，10 mg (2 mL)/次及24 h后注射2 mL生理盐水；C组患者则在术前、3 h及24 h后接受3次10 mg(2 mL)Dexa静脉注射。研究表明，A、B和C三组患者PONV发生率差异有统计学意义(P<0.05)，C组患者较A组和B组明显降低，且术后需要予药物止吐干预频次也明显减少(P<0.05)。Tammachote等[33]则在一项双盲前瞻性随机对照试验中，Dexa组术前予0.15 mg/kg Dexa静脉注射，空白组则予相同剂量生理盐水静脉注射，统计Dexa组术后PONV发生率为58%(29/50)，而空白组为84%(42/50)，差异有统计学意义(P<0.05)，从而证实了Dexa可有效降低膝关节置换PONV发生率，其他学者亦得到相似的结论[34]。尽管如此，目前证实Dexa能降低关节置换PONV发生率仍缺乏多中心、大样本研究。

3.3 Dexa对降低关节置换术后认知功能障碍的影响 目前，国内有学者陆续报道了地塞米松对关节置换术后谵妄(POD)和认知功能障碍(POCD)的影响，这种情况在老年人中更为常见[35]。吕学文等[35]通过研究行人工关节置换术前1 h分别静脉注射Dexa 10 mg(D1组)，Dexa 20 mg(D2组)，生理盐水(对照组)。结果显示D1、D2组患者术后1、3、7 d谵妄及认知功能障碍发生率均低于C组(P<0.05)。D1、D2组患者术后1、3、7 d谵妄及认知功能障碍发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。证实了术前应用Dexa可降低关节置换术后老年患者谵妄及认知功能障碍的发生率。冯安琪[36]则通过前瞻性研究术前应用不同剂量的Dexa对关节置换术后老年患者POCD的影响，结果证实术前应用Dexa 0.15 mg/kg较0.05 mg/kg更能降低POCD的发生率。此外，冯安琪等[37]在另外一项研究中同样得出相似结论。因此，我们有理由相信，Dexa对降低关节置换后POD和POCD的发生率有一定的效果。

4 关节置换围手术期应用Dexa并发症

关于关节置换围手术期应用Dexa的并发症，其安全性往往更备受关注，这也是Dexa在临床上受到一些学者质疑。一般说来，关于关节置换围手术期应用Dexa，我们更为关注的是切口并发症、胃肠道出血。Klement等[38]通过回顾性研究，共收集了7 910例患者静脉血栓栓塞(VTE)发生率、90 d再入院率、切口并发症、假体周围关节感染(PJI)，其中，1 293例患者接受了单次术中静脉注射的Dexa(8～10 mg)。研究显示，术中单次低剂量Dexa能降低90 d再入院率，且不增加切口并发症、PJI及VTE发生率，证实小剂量Dexa是一种安全、有效的辅助药物。同样，不少学者均得出关节置换围手术期应用Dexa可减轻术后疼痛、降低PONV发生率同时不增加切口感染以及胃肠道出血等并发症[16, 18-22]。亦有学者深入研究糖尿病患者关节置换围手术期应用Dexa并发症发生情况。Godshaw等[39]回顾性分析纳入研究的3 743例患者，应用Dexa干预患者共1 426例，研究发现糖尿病患者总体感染率较高，但这与静脉注射Dexa无关，也与术后血糖水平升高无关。在该研究人群中，关节置换围手术期静脉注射Dexa并不会增加PJI发生率，对于接受Dexa的患者是安全的。其他学者也得出相似的结论[40]。而O′Connell等[41]则指出，糖尿病患者行关节置换围手术期服用Dexa导致术后24 h及72 h血糖增高，建议这类患者慎用Dexa。此外，一些学者指出，感染和消化道出血是关节置换严重并发症，其发病率和病死率将相应增加，考虑到糖皮质激素可能会增加潜在的风险和不良反应，Dexa安全性尚未完全阐明，临床上仍需慎用[42]。由此，笔者认为，关节置换围手术期应用Dexa仍需更多试验进一步证实其安全性，尤其是对于糖尿病患者。

5 关节置换围手术期应用Dexa现实意义

不少文献报道了小剂量Dexa在关节置换围手术期应用是有效、安全的。在不增加并发症前提下，能降低术后疼痛，减少PONV发生率，加速患者术后康复，缩短患者平均住院日，提高患者满意度，且不增加患者术后切口感染及胃肠道出血等严重并发症的风险[16, 18-22]。目前我国人口日益增长，国家倡导优质医疗资源下沉政策一定程度上缓解了大医院一床难求的局面，但床位紧张形势仍十分迫切，且目前我国医保资金十分紧张，如何降低患者医保费用也是我们亟需解决的问题。Backes等[25]通过对120例行全髋关节置换患者进行前瞻性随机对照试验，术中应用10 mg Dexa可以减轻患者术后疼痛，降低PONV发生率，提高了患者手术满意度，加速患者术后康复，缩短了平均住院日近1.2 d，差异有统计学意义(P<0.05)。Lei等[20]通过多次小剂量Dexa同样证实了其可以缩短平均住院日，并且一定程度上降低了患者平均住院费用，从而减轻了患者经济负担，也有助于缓解医保资金压力。

6 展望

越来越多研究指出，Dxea能减轻关节置换术后疼痛，减少PONV发生率，缩短平均住院日，且合理应用小剂量Dexa并没有增加术后切口感染、胃肠道出血等严重并发症，这为关节置换围手术期加速康复管理开辟了一个新思路。但是，需要指出的是，目前在国内关节置换围手术期应用Dexa报道并不多，最佳剂量尚不明确，国际对关节置换围手术期应用Dexa大样本、多中心研究也十分稀缺，而且，目前文献也指出对Dexa是否增加关节置换围手术期不良反应风险仍无定论[8, 16, 20, 24, 42-44]。因此，我们仍需更多大样本、多中心研究进一步证实关节置换围手术期应用Dexa的有效性与安全性。