国家感染性疾病临床医学研究中心2021年度学术年会会议纪要

张 超，焦艳梅，甄 诚，王福生

1 新冠疫情防控、疫苗研发进展

石正丽介绍了SARS相关冠状病毒（SARS related coronavirus,SARSr-CoV）遗传进化和跨种感染的最新研究进展。自然界野生动物（如蝙蝠和穿山甲）携带的SARSr-CoV存在丰富的遗传多样性，基因组序列分析显示这些病毒的基因组主要差异在囊膜蛋白S和附属蛋白。根据SARSr-CoV与受体血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2,ACE2）结合域序列判断，SARSr-CoV可以分为“无缺失”和“有缺失”两簇。通过假病毒、蛋白相互作用和活病毒实验证明“无缺失”SARSr-CoV可以利用人ACE2为受体入侵细胞，但利用效率有所不同，其中SARS-CoV-2的S蛋白利用人ACE2的效率最高。这些结果表明，野生动物携带的SARSr-CoV在进化过程中具备利用人ACE2的能力从而存在跨种感染风险。长期监测这些病毒在自然界的分布、变异，评估其跨种感染风险，对预测预警可能发生的新发传染病具有重要的指导意义。

随着疫情的持续，人类须要共同面对的一个重大问题是：以什么样的防疫策略迎接未来，怎样同时保持并促进世界的交流和发展。中国面临的挑战尤为艰巨，因为我们的防疫目标定的非常高。黄爱龙分享了对疫情下国门开放的思考，从新冠疫情现状、疫苗接种率、病毒突变株、疫苗保护期限、对入境人员个体的检查和检测等方面介绍了中国所作的准备及面临的挑战。黄爱龙认为，我国国门开放前可有一段对其他国家的观察期，同时也应在诸多方面做好准备，例如提高疫苗接种率，开发特效治疗药物等。

不断出现的新冠病毒突变株引起了极大的关注。张文宏就新冠病毒变异的挑战与应对策略作了分享，就各种突变株持续出现的原因，在人群中的适应过程，以及对疫苗的影响展开介绍。报告指出，对于突变株，须要阻断其传播和流行，继续加强病毒株监测，在接种疫苗的同时做好公共卫生干预措施。虽然病毒会持续发生变异，但尚未明显突破当前的免疫策略，疫苗屏障仍是世界开放的关键。

朱凤才介绍了新冠疫苗研发的新进展。截至2021年5月6日，世界范围内有8类共计184种候选疫苗，其中96个临床试验已经获批。经过一年多的新冠疫苗研发与临床研究，从最早根据经验设计疫苗，到对前期国内外应急使用的候选疫苗进行安全性、免疫原性评价，进一步对部分新冠疫苗效力结果进行科学解读。通过对病原微生物结构、免疫应答、病毒变异等各方面的更深入了解，反过来看如何精准设计更安全、有效的下一代新冠疫苗。朱凤才指出，仍有一些问题值得关注，例如：安全性监测、现有疫苗对于变异毒株的保护作用、在大规模疫苗接种环境下临床研究设计的伦理问题，以及下一代新冠疫苗的设计等。

武桂珍就“新冠疫情应对与生物安全”作了介绍。新冠肺炎是近百年来人类遭遇的影响范围最广的全球性大流行病，对全世界是一次严重危机和严峻考验，人类生命安全和健康面临重大威胁。同时，新冠疫情是新中国成立以来发生的传播速度最快、感染范围最广、防控难度最大的一次重大突发公共卫生事件，对我国是一次危机，也是一次考验。借鉴SARS防控工作经验和教训，新冠疫情发生后，疾病预防控制中心抓住亟需解决的病原鉴定的关键问题，在24小时内获得病毒全基因组序列，并迅速锁定病原；2天后成功研制核酸检测试剂，并应用到抗疫一线；5天后成功分离活病毒（在全球尚属首次）。这些全球首创成果为疫情防控、疫苗研发、药物筛选提供了关键的科学依据。武桂珍团队在抗疫中发挥了引领作用：①主持制订《新型冠状病毒实验室生物安全指南》，首创“生物安全二级实验室三级防护”新模式，应用于我国新冠病毒各级各类实验室。②在疫情早期，科学评估并化解病毒培养和疫苗研发生产的生物安全风险，创造性地将实验用P3实验室临时转化为疫苗生产车间。③主持全球首个新冠病毒灭活疫苗临床前、I/II期临床试验产品的研发，在全球率先完成新冠病毒灭活疫苗种子分离纯化、毒种选育、三级种子库建立和检定，科学证明灭活疫苗的免疫原性和安全性。④联合开展疫苗III期临床试验，率先获批上市。⑤科学提出动物、人群、环境、分子、大数据等5条病毒溯源技术路径。⑥前往武汉、绥芬河、哈尔滨、舒兰、北京新发地等疫情暴发地开展溯源。⑦牵头溯源团队，揭示2300多条源于世界各地病例和环境的新冠病毒全基因组进化规律。⑧在全球首次从冷链物品外包装分离出新冠病毒。⑨证实猫、雪貂等对新冠病毒易感。这些工作为中国-世界卫生组织新冠病毒溯源研究联合专家组提出的“动物起源”“冷链引入”等结论提供了依据，为外交上妥善应对“实验室泄露”等阴谋论提供有力反驳。

郑昕介绍了新冠肺炎患者的长期抗体应答特点。该团队通过化学发光免疫分析法，对349例有症状的新冠肺炎患者在起病后针对SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）受体结合域或核衣壳蛋白（N蛋白）的IgM和IgG抗体以及中和活性进行了定量检测。结果显示，患者发病后2～3周高水平的IgM-S/N和IgG-S/N与病毒控制有关，IgG-S滴度与SARS-CoV-2的中和能力密切相关。大多数患者在发病后12周无法检测到特异性IgM-S/N；IgG-S/N滴度在感染后约5～6周达到高峰后出现下降，但在6个月的观察期内依然稳定在相对较高的水平。到26周时，患者血浆中针对SARSCoV-2的中和活性仍约为60%。这些数据表明，有症状的新冠肺炎患者恢复后体液免疫可以持续至少半年。郑昕团队对武汉协和医院门诊就诊的29 074例患者血清IgG-N、IgG-S、IgM-N、IgM-S进行了检测，结果显示，1219例SARS-CoV-2抗体检测阳性；比较了438例无症状新冠肺炎患者和552例有症状新冠肺炎患者的抗体应答及中和活性能力，数据表明在无症状和有症状的新冠肺炎患者中，IgM-S和IgM-N应答均迅速消失。无症状新冠肺炎患者的IgG-S和IgG-N滴度低于有症状患者。尽管在大多数无症状患者中检测到中和活性，但其水平远低于有症状的患者。

近20年来，新突发传染病频频出现，自2003年SARS暴发流行起，跨洲际流行的传染病几乎每年均有发生，危害较大的有H1N1流感、H5N1和H7N9禽流感、MERS、寨卡病毒病、埃博拉病毒病、霍乱以及正在肆虐全球的新冠肺炎。毛青介绍了新突发传染病应急处置策略。人类在应对每一次疫情的过程中，暴露出诸多问题的同时也总结了经验，逐渐完善了新突发传染病应急处置的机制、体系和方案。传染病重在预防，而迅速控制传染病暴发流行的基础也在于日常良好的准备。“应急处置”的核心是传染病暴发流行开始时快速、准确地将日常的储备应用于各项防控工作中，即所谓“有备无患”。医疗机构应对新突发传染病暴发流行时的应急处置应注意以下几点：①首先，国家是传染病防控的主体。传染病防控仅依靠疾病预防控制中心和医疗机构是不够的，需要全社会各个部门的参与，并协调、有序、高效工作。因此，各级政府应成立常态化的部门负责平时预防工作；暴发疫情后成立临时组织协调机构，如此次成立的“国务院联防联控机制”。②做好专业人员、技术、物资及硬件设施等的准备。建议县级医院均应设置传染科，并适度配置负压病房；中心城市公共卫生救治中心（传染病医院）还应成立传染病防控应急医疗队，负责辖区内的救援；所有二级医疗机构设立符合要求的发热门诊；适度储备PPE、快速诊断试剂等。③对医疗机构人员进行传染病防控规范化培训，提高全员对传染病的认知。④建立完善的新突发传染病应急处置预案。医疗机构应依据具体情况制定符合自身实际的、操作性强的方案。⑤建立早发现、早诊断、早隔离、就地治疗的技术体系；建立不明原因聚集性病例（≥3例）的报告制度；建立常态化呼吸道病原体监测、信息共享和通报制度。⑥疫情发生时，政府层面应迅速做好社会动员；医疗机构要成立专家组，准确研判疫情，包括传染源、传播途径、传播速率、可能的病原体等。⑦做好“平战转换”和总结提升。总之，疫情暴发前应做好常态化预防工作，加强监测以做到“三早一就”，流行期间针对性做好协作应对，疫情控制后总结经验，完善防控体系和预案。

目前多种疫苗已经进入市场，但未来面临的挑战依然存在，如何快速开发出安全、有效的疫苗依然是该领域重要命题。徐建青介绍了基于纳米颗粒载体的新冠疫苗研发进展。本次疫情发生后，徐建青团队第一时间先后研制了抗新冠病毒的核酸疫苗、人源细胞载体疫苗、腺病毒载体疫苗以及纳米疫苗。其中纳米疫苗已经完成，经多轮动物实验验证，证明其具有极高的免疫原性，活化的结合抗体滴度可以达到千万级水平，中和抗体水平达到10万级水平，是至今为止观察到的最高水平的免疫应答；更有趣的是，该疫苗同时活化高水平的T细胞应答，每百万个脾细胞中新冠病毒特异性T细胞达到1000个以上。此后，利用该平台迅速研制了同时包含抗体原始株与变异株（南非株、巴西株）的二价纳米颗粒疫苗，将为我国国门开放后面临变异株输入的威胁提供有效的保护。

张宇介绍了间充质干细胞治疗新冠肺炎的临床研究。新冠肺炎的严重程度主要与患者的免疫反应有关，特别是重型和危重型患者多伴有细胞因子风暴导致的急性呼吸窘迫综合征和急性肺损伤。一些新型治疗手段和药物也被用于临床研究中，如康复者血浆、中和抗体、瑞德西韦等，但近期临床试验结果表明疗效均欠佳。间充质基质/干细胞（mesenchymal stem cell,MSC）被认为是治疗新冠肺炎的一种有效的手段，在免疫调节和抗炎方面表现出优势，可以减弱细胞因子风暴并增强肺泡液清除，促进内皮细胞恢复和抗纤维化再生。目前全球已有百余项MSC治疗新冠肺炎的临床研究，集中在美国、中国和欧洲。张宇在回顾以往MSC治疗呼吸系统疾病如急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病等的早期临床研究数据的基础上，重点介绍了MSC在治疗新冠肺炎中已报道的临床研究情况。目前已有中国、美国和欧洲研究团队报道了使用不同来源MSC治疗的初步数据，细胞来源方面美国主要以骨髓为主，我国以脐带为主，欧洲以脂肪为主。设计方面大部分临床研究采用的是单臂或者平行对照设计，只有两项研究使用的是随机双盲安慰剂对照设计。此外，研究纳入的样本量也普遍较小，超过100例的项目只有1项。但这些研究均表明MSC在新冠肺炎治疗过程中是安全的，而且展现出了初步的疗效，非常值得后续开展更大样本量的随机、双盲、安慰剂对照的多中心确证性临床试验，以进一步明确其有效性。总而言之，现有临床研究数据表明，MSC产品作为生物活性药物有望成为新冠肺炎患者特别是重型患者的一种安全有效治疗手段。

2 慢性乙型肝炎临床诊疗研究进展

王贵强就慢性乙型肝炎（慢乙肝）抗病毒治疗进展展开介绍。王贵强首先对中国的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》进行了深入解读，指出该版指南强调HBV DNA定量在实现慢乙肝治疗目标中的价值，在抗病毒治疗过程中，获得持续性病毒学应答可显著控制肝硬化进展和降低肝细胞癌发生风险。王贵强进一步介绍了小干扰RNA、反义寡核苷酸、核衣壳抑制剂、表面抗原抑制剂及免疫调节剂等新型抗HBV药物的临床研究进展，指出进一步的研究重点是优化核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]和干扰素治疗方案。此外，王贵强指出，HBcAg抑制剂、靶向HBsAg药物和免疫靶点治疗也呈现了较好的前景。

贾继东介绍了IgG4相关胆胰疾病的诊疗进展。IgG4相关疾病（IgG4-related disease,IgG4-RD）是一类新定义的可引起多器官纤维化的全身性炎性疾病，以弥漫性或局灶性器官肿大为主要临床表现，伴或不伴血清IgG4水平升高，典型组织学特征为淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎及IgG4阳性，在疾病早期可用糖皮质激素治疗。IgG4-RD发病率较低，多集中于高龄男性。贾继东从IgG4-RD的类型、发病率、临床表现、致病机制等方面展开介绍，重点展望了利妥昔单抗、IL-4受体阻断抗体Dupilumab等药物治疗IgG4-RD的临床试验研究进展。

孙剑介绍了构建医院社区一体化“金字塔”肝癌筛查模式。2020年1月，中国国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，目前肝癌位居恶性肿瘤发病谱第4位，主要恶性肿瘤死亡人数第2位。尽管我国肝癌的诊疗效果近年来取得较大进步，但年龄标准化后患者的总体5年生存率未见显著提升，仅14.1%，我国肝癌防治事业，亟待进一步有效应对。未来建立医院社区一体化“金字塔”肝癌筛查管理模式：①重点关注慢性肝病人群；②利用aMAP肝癌风险预测评分能够进一步识别10%的高风险人群；③结合生物学标志物，识别出极高风险人群，密切随访，提高早筛、早诊率。“金字塔”肝癌筛查管理模式将有助于提高我国肝癌早诊率，最终降低肝癌相关死亡率。

李文辉介绍了HBV感染分子机理的最新研究进展。在前期发现HBV和HDV的功能性受体主要在肝脏中表达的牛磺胆酸钠共转运蛋白的基础上，利用HBV感染的细胞模型和患者肝组织，采用激光共聚焦高内涵成像技术，阐明HBV基因组整合特点及时空分布规律，提供了对乙肝病理生理学更加精确的理解，有助于进一步发现新的潜在的治疗方法。

鲁凤民介绍了影响慢乙肝抗病毒疗效的病毒与宿主因素。感染肝细胞内的共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA）的持续存在和转录是HBV感染慢性化和难以治愈的主要原因。cccDNA的来源包括从头感染和胞内壳化DNA的回补两种途径。近年的一些研究显示，cccDNA的半衰期可能仅有数月之久。临床上广泛使用的一线抗HBV药物NAs能够有效地抑制HBV DNA的复制。近期的研究结果揭示，NAs治疗下新产生的子代“病毒颗粒”多因NAs的掺入而不可逆地终止，失去了感染性。理论上讲，尽管NAs无法直接靶向清除cccDNA，但通过阻止其从头感染和内源补充两个路径，仍有可能耗竭cccDNA，实现临床治愈。但实际上，即是长时间的NAs巩固治疗，单用NAs难以实现慢乙肝的临床治愈，且停药后发生病毒学反弹及疾病复发的风险仍然很大。鲁凤民从两个方面分别探讨了病毒与宿主因素对NAs抗病毒疗效的影响：①NAs对p蛋白介导的以pgRNA为模板的反转录过程的竞争性阻断作用机制及对耐药突变影响；②慢乙肝患者是否存在因炎症损伤带来的活跃肝细胞再生和由此带来的cccDNA池随细胞增殖而丢失和稀释。

福军亮介绍了Peg-IFN-α联合/序贯NAs治疗慢乙肝的临床研究进展。目前已有多项研究证实Peg-IFN-α联合NAs治疗可显著提高慢乙肝患者的临床治愈率，特别是对于优势患者。最近，王福生团队在Hepatology International发表的一项系统综述和荟萃分析表明：与NAs单药治疗相比，基于Peg-IFN-α的联合治疗可显著提高慢乙肝患者的HBsAg清除率。研究发现，根据慢乙肝患者早期HBsAg应答情况，可更准确地预测临床治愈情况。基线低HBsAg水平（＜1500 IU/ml），治疗中HBsAg快速下降（12/24周HBsAg水平＜200 IU/ml或者下降＞1 lgIU/ml）是实现临床治愈的相关预测因素。ALT的升高提示宿主免疫功能上调，也是临床治愈的预测因素。获得HBsAg清除可以极大改善患者远期预后，减少肝脏疾病进展和肝癌发生风险。近期也有研究显示，基于Peg-IFN-α治疗慢乙肝患者，即使未获得临床治愈，也可显著改善患者肝组织学表现。综上，基于Peg-IFN-α治疗的患者实现临床治愈后获益明显，即使未获得临床治愈也可改善其远期预后。

祁小龙回顾和展望了我国乙肝肝硬化门静脉高压防治体系的发展现状，着重介绍了中国门静脉高压诊断与监测研究组（Chinese portal hypertension diagnosis and monitoring study group,CHESS）的近期工作：①推进肝硬化门静脉高压无创评估新技术的研发及转化。由于中国和欧美的肝硬化人群在病因学上的显著差异，CHESS 在国际上提出并验证了基于欧美人群研发的无创肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient,HVPG）模型并不适用于中国肝硬化人群。此后，CHESS提出并建立了一种基于三维数字模型和流体计算力学的虚拟门静脉压力梯度技术，进一步通过前瞻性、多中心研究，首先构建了虚拟HVPG技术。为了优化无创HVPG诊断的准确性和时效性，CHESS进一步建立了基于深度卷积神经网络和影像组学的无创技术。目前，CHESS正在开展基于磁共振图像的研究，提出了肝脏表面特征量化新技术。②推进肝硬化门静脉高压筛查标准的建立及临床应用。食管胃底静脉曲张破裂出血是门静脉高压最常见的致死性并发症。CHESS首先验证并得到如下结论，欧美提出的Baveno VI标准虽然适用于代谢相关脂肪性肝病，但我国肝硬化门静脉高压人群以乙肝为主，Baveno VI标准的筛查价值受限。基于此，CHESS通过优化肝脏硬度和血小板计数的阈值，建立了一种更适合我国门静脉高压患者出血风险筛查的CHESS标准。鉴于CHESS标准在临床实践中良好的可及性和可操作性，现已在多个试点地区开展了“全国门静脉高压出血风险筛查项目”。③推进基于HVPG的肝硬化门静脉高压规范化诊治和多学科协作模式。在门静脉高压规范化诊治的全病程管理中，门静脉压力（即HVPG）的准确评估处于中心环节。CHESS牵头撰写制定了《中国肝静脉压力梯度临床应用专家共识（2018版）》，提出了HVPG标准化检测流程和规范化临床应用的推荐意见。基于此，CHESS与来自19个国家的112位专家联合制定了亚太肝脏研究学会官方指南。

章树业介绍了HBV感染的体液免疫应答与耐受研究进展。慢乙肝自然史复杂、病程长、疾病发展阶段多样，具有很强的异质性。虽然目前已经知道宿主免疫状态影响HBV感染的临床转归，但机制并不明确，尤其是慢乙肝患者针对表面抗原产生体液免疫耐受的机制。乙肝疫苗的接种以及急性HBV感染均能诱导人体产生针对病毒表面抗原的中和抗体，并形成可长期维持的体液免疫记忆，人体再次接触抗原时，可有效产生二次免疫应答。但是对于慢乙肝患者，其体内虽存在大量表面抗原，却不能产生表面抗体。这一问题的阐明，将为寻找治愈慢乙肝有效疗法奠定重要基础。长期以来，克隆选择学说是理解B细胞免疫应答和免疫耐受的基本框架，其提出中枢耐受是机体避免自身抗原应答的主要方式。但是近年来，关于B细胞外周免疫耐受的研究也有了很大进展，外周耐受被发现是中枢耐受不可或缺的补充，甚至起主导作用。已知外周B细胞免疫耐受调控的异常，与多种免疫性疾病的发生密切相关。因此，B细胞外周免疫耐受的诱导可能是慢乙肝患者无法产生抗表面抗原抗体的关键原因之一。

3 艾滋病功能性治愈研究进展

王福生介绍了我国艾滋病防控和临床研究进展与挑战。艾滋病是严重威胁人类公共健康的全球性的重大疾病，也是一个社会发展问题。虽然我国艾滋病疫情防控成效显著，但其流行态势依然严峻，局部地区和高危人群疫情严重，性传播尤其是男男同性性传播人数明显上升。近年来，我国对艾滋病筛查的力度明显加大，但是仍有一定数量的HIV感染者未被及时发现，或者许多艾滋病患者确诊时即处于疾病的晚期。另外，接受抗病毒治疗患者的HIV耐药不断增多也加大了临床治疗的难度，更重要的是艾滋病临床治愈目前仍然是一个很难达到的目标。针对上述问题，王福生团队和国内本领域多位著名专家依据全国艾滋病大数据，全面分析归纳我国艾滋病流行现状、临床诊治及综合防控中亟需解决的科学问题，希望为有效阻断我国艾滋病传播、降低发病率和病死率，探讨适合国情并行之有效的中国特色艾滋病研究发展运行防控模式，提出艾滋病防治和转化战略，为我国艾滋病防控领域的整体前沿布局和战略规划提供科学依据和决策参考。

卢洪洲介绍了艾滋病功能性治愈临床实践。尽管高效抗反转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy,HAART）已将HIV载量抑制在极低水平，一旦HAART停用，病毒又将迅速卷土重来。如何实现艾滋病功能性治愈，已成为全球共同关注的话题。实现艾滋病功能性治愈的主要障碍是HIV储存库的存在。目前，针对HIV储存库的清除，国际公认的策略有“先激活后杀灭”、基因编辑和基因治疗、干细胞移植、中和抗体应用及免疫抑制等。基于基因编辑策略，上海市公共卫生临床中心利用一种7重折叠的小发卡RNA（7shRNA），可沉默CD4+T细胞的CCR5基因及HIV复制必需的6个结构基因及调控基因，通过改造HIV感染者骨髓干细胞（CD34+细胞），使之具有可分化产生抗HIV感染的CD4+T细胞，以此实现HIV储存库的清除，达到功能性治愈的目的。动物实验结果显示，这种多重小发卡RNA，在体内和体外均可高效长期抑制HIV复制，且未见显著毒副作用。临床试验中，通过动员采集受试者骨髓干细胞，进行体外shRNA转导处理及体内回输。回输后随访，通过观察产生具有HIV抗性的CD4+T细胞的比例，受试者HIV载量及CD4+T细胞计数等指标进行效果评估。本项目已纳入受试者3例，其中2例受试者体内尚未观察到分化出具有HIV抗性的CD4+T细胞，第3例受试者仍在随访中。未来，基于CRISPR/Cas9、锌指核酸酶等技术进行基因编辑以清除HIV储存库的研究将进一步开展。此外，基于“先激活后杀灭”策略，卢洪洲团队在前期工作中发现，中药“甘遂”在多个HIV潜伏细胞中可激活潜伏HIV的表达，且具有明显的剂量依赖效应和时间依赖效应。其有效成分在大鼠血清药理学实验中证实可激活潜伏HIV。因此，为验证中药“甘遂”治疗艾滋病的新用途，卢洪洲团队正开展一项基于中药“甘遂”激活HIV储存库，实现HIV功能性治愈的研究，拟通过“老药新用”开发中药“甘遂”新的用途或适应证，开创中医药治愈艾滋病的先河。目前，本项目已入组受试者7例，部分受试者血浆病毒载量及细胞内HIV RNA水平有显著上升，提示中药“甘遂”作为激活剂已显示初步成效，该试验仍在推进随访中。尽管功能性治愈仍面临诸多挑战，相信聚全球之力，在不远的将来，艾滋病功能性治愈研究会有新的突破。

一天半的会议报告聚焦国际国内热点、难点问题，涵盖了从基础到临床，从机制到技术研发，从宏观到微观进展的各个方面，内容非常丰富，具有很强的指导性、启发性和实用性。未来，国家感染性疾病临床医学研究中心将进一步围绕关键临床问题强化自主创新，推动研究成果的转化与应用，为引领我国感染性疾病的临床科研，助推健康中国建设作出新的更大贡献。