肝脏原发性神经内分泌肿瘤研究进展

雷光林，程思杰，张绍庚，杨鹏辉

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors,NETs）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身任何部位，其中胃肠道发生率为54.5%～75.0%[1-2]。肝脏是NETs最常见的转移部位，约1%～2%的胃肠道NETs转移至肝脏，而肝脏原发性神经内分泌肿瘤（primary hepatic neuroendocrine tumors,PHNETs）十分罕见，仅占肝脏原发性肿瘤的0.11%，占NETs的0.77%[3-4]。尽管目前影像与检验技术已经非常先进，但PHNETs的术前影像和肿瘤标志物等检测手段特异性仍不高。本研究收集并整理了国内外近40年报道的206例PHNETs病例，对PHNETs的起源、临床特点、病理特征、临床诊治进展总结分析。

1 起源与流行特点

目前，PHNETs起源尚不明确。近年来有学者提出了3种起源理论：①可能由肝脏恶性干细胞转化而来[5]；②可能由异常的异位胰腺或肾上腺细胞分化后转移至肝脏而来[6]；③可能由肝内胆管上皮中神经内分泌细胞转化而来[7]。其中，学术界普遍认为第三种理论更为科学，因为胆管含有神经内分泌嗜银细胞[8]，而且胆道系统慢性炎症可诱导肠上皮细胞化生，进而导致PHNETs的发生和发展[9]。

美国国立癌症研究所数据库显示，NETs在美国的年发病率为3.56/10万[10]，欧洲发病率为（1.33～2.33）/10万[11]。在本文206例PHNETs病例中，男性109例（52.9%），女性97例（47.1%），男性发病率稍高于女性，年龄为8.0～89.0岁，平均年龄51.9岁，其中50.0岁～60.0岁是该病的高发年龄段[12-28]。

2 分 类

“NETs”和“类癌”等术语在过去一段时间使用较为混乱。为此，2000年WHO明确并统一使用“NETs”这一术语来描述NETs和类癌。2019年，WHO发布了最新版的NETs分类标准[29]，把胃、肠、肝、胆、胰NETs按照分化程度分为高分化的NETs和低分化的NETs两大类，高分化的NETs根据每2 mm2面积内的核分裂数和Ki-67增殖指数分为G1、G2和G3 3个不同的分级。其中，G1级为核分裂象＜2个或Ki-67指数＜3%；G2级为核分裂象为2～20个或Ki-67指数为3%～20%；G3级为核分裂象＞20个或Ki-67指数＞20%。低分化的NETs包括大细胞NETs和小细胞NETs两种类型。此外还有一种特殊的混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤，这类肿瘤里同时包含NETs和非NETs两种成分，每个成分各自分化不一。目前，所有报道的原发性肝癌类癌、PHNETs或原发性神经内分泌癌都属于同一类实体肿瘤，只是分化程度不同。

3 临床与病理特点

PHNETs无特异的临床症状，绝大部分患者是由于肿瘤生长对肝脏和相邻器官压迫而导致的腹痛或腹部隐痛不适等症状，只有少部分患者出现梗阻性黄疸或发生转移而表现出其他不适症状。本研究所纳入的206例PHNETs患者中，有182例患者出现临床不适症状，但症状均不典型。其中，腹痛为首要症状（69.8%），其次依次为腹部肿块（15.9%），黄疸（7.7%），类癌综合征（6.6%），11.7%的患者临床症状较轻且不典型。此外，仅有6.6%的患者出现类癌综合征，提示绝大多数PHNETs属于无功能性NETs，其内分泌肿瘤细胞一般表现为内分泌静息，有学者认为这是因为肿瘤导致肝内酶降解泄漏，直接进入门脉循环的结果[30-31]。本研究大多数PHNETs患者肿瘤好发于肝右叶，且表现为单发，少部分患者肿瘤表现为多发。PHNETs患者肝外转移发生率约为19.4%，常见的转移部位包括肺、骨和脑。

PHNETs患者肿瘤大小为1.5～27.0 cm，平均为8.9 cm，呈灰黄色，具有多个不规则的出血区域，病变可呈小梁状、带状、巢团状、条索状，偶见囊性特征。肿瘤细胞小，胞质少，细胞核呈圆形或卵圆形，核质比例大，核染色深，核分裂象多见，Ki-67指数明显增高，病灶内可见神经内分泌颗粒；镜下可见肿瘤为隔离的巢式结构，质松，细胞生长模式混杂。

4 诊断技术

由于PHNETs与其他部位NETs具有同源性，单纯的病理及血清学检查无法将两者严格区分，且肝脏是其他部位NETs最常见的转移部位，而PHNETs患者通常无特异的临床不适症状，因此，PHNETs的临床确诊仍然比较棘手。目前，临床确诊PHNETs主要依靠术前检查、术后病理、免疫组织化学（免疫组化）检查评估以及长期随访排除肝外原发病灶。

目前，免疫组化检查是诊断PHNETs最有效的方法之一，该方法可高精度地检测PHNETs相关肿瘤标志物，如嗜铬粒蛋白、突触素及神经特异性烯醇[32-34]。其中，嗜铬粒蛋白是免疫组化检测中准确率最高的标志物。在本研究纳入的206例患者中，其准确率可以达到94.0%。血清5-羟色胺或24 h尿中5-羟酸也是诊断PHNETs的有效指标，但精准性较差。因此，嗜铬粒蛋白被认为是诊断PHNETs最敏感的指标之一，可以结合循环肿瘤细胞及血清中小分子RNA联合检测以提高诊断准确率[35-36]。

影像学技术方面，目前可以采用超声、CT、MRI和PET-CT等技术查找PHNETs患者肝内原发病灶[37-38]。部分医疗中心或实验室运用11C-5羟色作为示踪物，利用PET-CT扫描能识别84%的原发肿瘤[39]。

此外，生长抑素标记的核素扫描（somatostatin radionuclide scanning,SRS）也是诊断PHNETs较为有效的方法，其不仅能发现原发病灶，还可以检测出肝外病变和复发病灶[1]。临床医生可以根据SRS的检查结果确定后期是否须要进行肽受体放射性同位素治疗。有研究通过二代测序技术发现PHNETs与SETD1B基因的高频突变有关[40]，未来有可能用于PHNETs的早期诊断。

5 治疗技术

目前，PHNETs的主要治疗手段包括肝切除术、射频消融、介入等，其中肝切除术是治疗PHNETs的首选方法。本研究分析的PHNETs患者中，84.5%的患者接受了手术切除，随访结果显示，患者术后无复发生存中位时间为33.9个月，5年生存率为74.7%。Knox等[41]报道，48例PHNETs患者手术后的5年生存率为78.0%，复发率为18.0%。Hwang等[42]报道，Ki-67蛋白是肿瘤复发的预测因素，未复发患者Ki-67指数中位值为1.7%，Ki-67指数≥2%的PHNETs患者预后较差，该组患者的最长无复发的时间为180个月，平均为33.6个月。PHNETs容易发生肝外转移，其中淋巴结转移是最常见的转移部位，因此，外科手术过程中进行淋巴结清扫对PHNETs的临床治疗效果会有较大帮助。为提高手术切除的远期效果， Yao等[43]报道了一个标准化的计算方法来预测和筛选通过手术切除可能获益的PHNETs患者，该算法主要基于原发性或继发性肝损伤相关功能症状的影响程度、肝内和肝外肿瘤负荷以及可能的相关肿瘤生物学信息4个条件。

此外，还有几种PHNETs的辅助疗法，但作用和效果尚不完全明确。目前，大约有6%的患者采用化疗作为主要的治疗方式，该方式主要用于不能完整切除病灶或已发生远处转移的患者。Andreola等[44]报道了1例病例，女性患者，类癌从肝已转移至淋巴结及胆总管中，因无法手术切除，予以全身5-氟尿嘧啶化疗后肿瘤降期，随后采取手术切除。但是，与该患者病情相似的另外2例患者却未能对全身化疗产生反应。肝动脉化疗栓塞也用于治疗部分PHNETs患者，主要用于无法切除病灶和切除后容易复发的患者，但有效性尚不明确。此外，射频消融术和经皮无水酒精注射治疗对于PHNETs患者的临床治疗效果也较好。Huang等[45]对3例手术切除后30 d复发的患者使用无水酒精治疗，取得了良好的治疗效果，且在治疗13个月后无复发。此外，Mazzaferro等[46]报道，在少数具有不可切除的病灶、伴多发性肝损伤及严重肿瘤压迫的患者中，通过肝移植取得了很好的疗效。

6 结 论

PHNETs较为罕见，但是时有发生，因其缺乏特异的临床症状，目前尚无特异性的确诊方法，主要是通过术前超声、CT扫描、MRI、PET-CT扫描、生长抑素标记的核素扫描和CgA等肿瘤标志物多项联合检查，同时结合术后病理结果进行确诊。手术切除是PHNETs临床治疗中的首选方法，同时化疗、肝动脉化疗栓塞、射频消融等辅助治疗也可提高患者预后。