儿童多系统炎症综合征研究进展

张 莉，雷亚茹，石 瑜，Richard David

2019年12月至今，由严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndromeassociated coronavirus,SARS-CoV-2）引起的2019新型冠状病毒病（coronavirus disease 2019,COVID-19）在全球范围内迅速蔓延，至今已有超过1亿6千万确诊病例，330多万死亡病例[1]，儿童占确诊病例的1.7%[2]。最初的流行病学资料显示，与成人相比，儿童感染率低、病情轻、病死率低、重症病例报道很少[3-5]。但自2020年4月以来，欧洲和北美等COVID-19高流行地区相继报道了多例以发热、消化道症状、心脏损害、休克等多器官损伤以及高炎症指标为主要特征的儿童重症病例[6-8]，这些病例与其他综合征如川崎病（Kawasaki disease,KD）、KD休克综合征和中毒性休克综合征具有相似的临床特征，多数病情严重，其中大部分SARS-CoV-2核酸检测呈阳性。2020年5月WHO将这种与COVID-19相关的儿童多系统炎症表现命名为儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children,MIS-C）。本文对MIS-C的定义及流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、诊疗特点及预后进行综述，以助于儿科医生提高对MIS-C的认识。

1 定义及流行病学

2020年5月，英国公共卫生部首次公布了MIS-C的初步定义，英国皇家儿科和儿童健康学院（The Royal College of Paediatrics and Child Health,RCPCH）将这种急性疾病称为儿童炎症多系统综合征（pediatric inflammatory multisystem syndrome,PIMS）或与COVID-19暂时相关的PIMS。意大利、美国、西班牙、法国等其他国家也相继报告了类似病例，美国CDC和WHO随后公布了对这种疾病的不同定义，将其命名为MIS-C，其国际定义仍在不断更新中。

目前，尚无年龄＜18岁人群MIS-C发病率的全球确切数据。Dufort等[9]报道美国纽约州2020年3—5月在年龄＜21岁的人群中SARSCoV-2感染率为3.22‰，MIS-C发病率为0.02‰，MIS-C患者占SARS-CoV-2感染人群的0.6%，与Jain等[10]的研究报道一致。MIS-C主要发生在COVID-19大流行高峰后的2～6周，中位住院时间为6～8 d[9，11-14]。MIS-C患儿的中位年龄为8岁[10-12，15]；男女比例接近；呈现一定的种族倾向性，非裔和拉美裔占比最大；既往无基础疾病[11-12，14，16]。美国CDC报道了一项纳入570例MIS-C患儿的研究，其中西班牙裔或拉美裔占40.5%，非西班牙裔黑人占33.1%，非西班牙裔白人占13.2%[12]。MIS-C在亚洲地区少有报道。Abrams等[15]报道60%的MIS-C患儿须要入住ICU，其中67%的MIS-C患儿住院当天转入ICU，33% MIS-C患儿入院1 d后转入ICU。截至2021年5月，美国CDC统计MIS-C确诊病例数为3742例，其中35例死亡。多项研究报告显示MIS-C 病死率为 0.9% ～ 2.0%[11-12，15，17-19]，而印度一项研究显示MIS-C病死率为4.3%[10]，均远高于COVID-19患儿0.08%的病死率[20]。

2 发病机制

MIS-C的发病机制尚未明确，研究普遍认为可能是SARS-CoV-2感染及病毒复制导致的直接损伤，或继发免疫失调引起的免疫性损伤，亦或是两者协同导致机体的级联炎症反应[21]。在1例MIS-C死亡患儿的尸检中发现大量SARS-CoV-2颗粒，支持病毒复制假说[22]。在美国26个州2020年3—5月及西班牙47家儿科重症监护中心2020年3—6月进行的两项研究均显示MIS-C病例数与COVID-19流行有一定相关性，提示MIS-C可能是SARS-CoV-2感染后继发的免疫失调所致[11，23]。

Consiglio等[21]的研究显示MIS-C的炎症反应与重症COVID-19不同；在T细胞亚群、IL-17A和与动脉损伤相关的生物标志物方面亦与KD不同；肠、心肌和脑的多种自身抗体可能参与了MIS-C的发病机制。Gruber等[24]报告了MIS-C患儿体内存在针对内皮细胞、胃肠道细胞和免疫细胞的自身抗体。Weisberg等[25]的研究显示MIS-C患儿主要产生针对SARS-CoV-2刺突蛋白而非核衣壳蛋白的IgG抗体，而COVID-19患儿对刺突蛋白和核衣壳蛋白均产生抗体。Cheng等[26]研究发现SARS-CoV-2刺突蛋白具有高亲和力的T细胞受体β链结合位点，能引起大规模的T细胞激活和增殖，产生大量促炎细胞因子，引起过度炎症反应，导致多器官损伤，类似于现在在MIS-C中观察到的情况。Carter等[27]发现在MIS-C患儿的发病急性期出现了中性粒细胞和单核细胞的激活。中性粒细胞在免疫反应中起着重要作用，其机制之一是形成中性粒细胞胞外陷阱网状物（neutrophil extracellular traps,NETs），NETs参与广泛炎症反应，如败血症。病毒诱导的NETs以不可控的方式触发炎症和免疫反应，最终导致全身炎症反应[28]，但尚未有研究报道它们参与诱发MIS-C。MIS-C患儿通常接受抗炎和免疫调节治疗，预后良好，少有抗病毒药物治疗，也支持MIS-C是免疫反应失调所致。最新研究表明SARS-CoV-2基因组序列可以整合到人类基因组中，可能会进一步影响炎症免疫反应进程[29]。

3 临床表现

MIS-C是一种多系统受累的疾病，最常见的症状和体征包括：发热、腹痛、腹泻或呕吐、皮疹、低血压、结膜充血或结膜炎。多数患者（71%）累及≥4个系统，最常见的是胃肠道系统（92%），心血管系统（80%），血液系统（76%），皮肤黏膜（74%）和呼吸系统（70%）[11]，与Godfred-Cato[12]及Cattalini等[13]的研究结果一致。在MIS-C患儿中，90%发热≥4 d，78%发热≥5 d[11]，35.4% ～ 65.2% 出现休克[10，12，14-16]。

美国CDC使用潜在分类分析法将MIS-C患者分为3类：第一类患者受累器官系统数量最多，有48.8%涉及≥6个器官系统，最常受影响的是心血管系统（100%）和胃肠道系统（97.5%）；第二类患者中有76.3%为呼吸系统受累，这些患者更可能出现咳嗽、呼吸急促、肺炎和急性呼吸窘迫综合征，病死率最高（5.3%）；第三类患者皮疹和皮肤黏膜病变的发生率最高（62.6%/44.9%），更符合完全KD（6.6%）的诊断标准，其基础疾病患病率最低，多系统受累及严重并发症发生率均低于前两类患者[12]。

4 诊断与鉴别诊断

MIS-C与其他高炎症综合征（如KD、中毒性休克综合征等）临床表现显著重叠，使得该病的诊断具有挑战性[30]。MIS-C的初步诊断标准有3种，分别来自美国CDC、WHO和RCPCH。

美国CDC标准[31]：①年龄＜21岁，发热（＞38.0 ℃持续至少24 h），病情严重须要住院，炎症指标升高，多系统受累（≥2个系统）；②排除其他诊断；③实验室确诊SARS-CoV-2感染（当前或最近的RT-PCR、血清学或抗原检测SARSCoV-2感染呈阳性）或在症状发作前4周内有SARS-CoV-2接触史。

WHO标准[32]为年龄0～19岁，发热≥3 d，外加以下任意2个症状：①皮疹或双侧非化脓性结膜炎或皮肤黏膜炎症迹象（口、手、足）；②低血压或休克；③心肌功能障碍、心包炎、瓣膜炎或冠状动脉异常（超声心动图检查结果或肌钙蛋白/N末端前脑钠肽升高）；④凝血异常（凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长、D-二聚体升高）；⑤急性胃肠道疾病（腹泻、呕吐或腹痛）以及炎症标志物（ESR、CRP或降钙素原）升高，感染证据（PCR、抗原或血清学呈阳性）或SARS-CoV-2接触史。

RCPCH标准[33]：①有持续发热、炎症（中性粒细胞增多、CRP升高和淋巴细胞减少）和单个或多器官功能障碍（休克、心脏、呼吸系统、肾、胃肠道或神经紊乱）的儿童；②排除任何其他微生物感染原因，包括细菌性脓毒症，葡萄球菌或链球菌休克综合征，与心肌炎相关的感染（如肠病毒）；③ SARS-CoV-2的PCR检测结果可能呈阳性也可能呈阴性。

KD多见于＜5岁的儿童，中位年龄2岁，多为日本或东亚后裔，男性患儿较多。与KD相比，MIS-C患儿中位年龄为8岁，常见于非洲或西班牙裔，胃肠道症状和心脏受累（心肌功能障碍与休克）更多见，中性粒细胞，CRP，铁蛋白，肌钙蛋白和脑利钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）水平更高[34]，但淋巴细胞和血小板水平较低[14]。两者主要区别在于SARS-CoV-2检测结果和 SARS-CoV-2 接触史[14，35-36]。SARS-CoV-2 检测呈阳性的患者（或暴露于SARS-CoV-2的个体）如果符合完全或不完全KD的诊断标准，则诊断为MIS-C。随着更多儿童暴露于SARS-CoV-2并发生血清转化，将具有KD特征同时合并SARS-CoV-2抗体阳性的患者诊断为MIS-C还是KD将更加困难[37]。免疫表型（谱）可能有助于鉴别两者[27，38]，对MIS-C的最佳治疗和预防措施具有重要意义。

5 实验室检查及影像学表现

MIS-C有明显升高的炎症标志物，包括CRP、ESR、D-二聚体、降钙素原等[11，30，39-40]。此外，肌钙蛋白、BNP、 N末端前脑钠肽（N-terminal pro B-type-BNP,NT-Pro-BNP）水平升高提示心脏功能受损[41]。Bautista-Rodriguez等[39]关于183例MIS-C患儿的研究显示，患儿NT-Pro-BNP、肌钙蛋白、D-二聚体、CRP和铁蛋白水平均高于正常值，与美国[11]和西班牙[40]的研究结果一致，同时该研究发现患儿心电图异常以缺血性改变、心律失常（主要为一级房室传导阻滞）、复极异常最常见。超声心动图异常主要包括：左室功能下降[42-43]，冠状动脉异常（冠脉扩张或动脉瘤）[44-45]，二尖瓣返流，心包积液[14，42]。Ahmed等[17]报道了581例MIS-C患儿超声心动图检查结果，54%结果异常，其中射血分数异常占45%，合并动脉瘤占8%。另一研究中的286例MIS-C患儿超声心动图显示射血分数降低占34%，轻、中度二尖瓣反流占42%，轻、中度三尖瓣反流占6%，心包积液占28%[16]。Blum field等[46]研究发现，MIS-C患儿最常见的胸部影像学表现为心脏扩大、充血性心衰、心源性肺水肿和胸腔积液。

6 治疗与预后

MIS-C是一种多系统受累的炎性综合征，需要感染/传染病科、风湿病科、心脏科、血液科、ICU等多学科合作管理，根据疾病的进展，采取快速且积极的治疗方案。美国风湿病学会发布了MIS-C的治疗指南[47]，建议将使用静脉内免疫球蛋白（intravenous immunogloblin,IVIG）和/或大剂量皮质类固醇作为一线治疗用药。大约30%～80%的患儿对单独使用IVIG无效，须要辅助免疫调节治疗来控制炎症[11，48-51]。其他治疗方式包括第二剂IVIG、IL-1抑制剂（如Anakinra）、IL-6抑制剂（如托西珠单抗）、抗血小板药物、抗凝药物、血管活性药物和英夫利昔[14，49，52-54]。

经过积极治疗，大多数MIS-C患儿预后良好，病死率低[34]。截至2021年5月3日，美国CDC报告的3742例MIS-C患儿中有35例（0.9%）死亡[19]。Godfred-Cato等[12]报道了一项纳入570例MIS-C患儿的研究，结果显示92.5%患儿接受治疗，其中80.5%患儿接受了IVIG治疗，62.8%接受了类固醇治疗，58.6%使用抗血小板药物，44.2%使用抗凝药物，41.9%使用血管活性药物，中位住院时间为6 d，63.9%患者须要入住ICU，病死率为1.8%。多项研究显示，9%～24%的MIS-C患儿存在冠状动脉异常，大多数表现为冠脉扩张或动脉瘤[49-51]，因此，MIS-C患儿须要对心脏疾病密切随访。

针对全球疫情流行状况，目前最有效的方法是接种疫苗。2021年5月14日，美国CDC发布了一份临时建议，支持在12～15岁青少年中接种首个批准用于青少年的COVID-19 mRNA疫苗，但中国尚未批准针对儿童安全有效的COVID-19疫苗接种，未来MIS-C的预防有赖于全球疫情防控和儿童COVID-19疫苗研发和应用。