乙型肝炎病毒母婴传播机制及阻断技术的研究进展

黄志琴，李 艳，夏建红

(广东省妇幼保健院 暨广州医科大学附属广东省妇儿医院妇女保健科，广东 广州 511442)

全球约有2.57亿慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者，非洲和西太平洋地区占68%，每年约有88.7万人死于HBV感染所致的肝硬化和原发性肝癌[1]。据估计，目前我国慢性HBV感染者约有7 000万[2]，易为等(2014年)报道育龄女性中约8%为慢性HBV感染者，其中1/3已经成为慢性乙型肝炎患者。HBV可经血液、母婴及性接触等途径进行传播，在中国、东南亚及撒哈拉以南非洲等流行地区，母婴传播是重要的传播途径[3]。如果不采取干预措施，HBV母婴传播的发生率可高达40%～90%，在围产期发生HBV感染的婴儿中，多达90%将发展为慢性HBV感染者，其中15%～25%最终会进展为肝硬化甚至是肝癌[3]。为消除慢性HBV感染给全社会带来的负担，2016年世界卫生组织提出了消除HBV母婴传播目标，即到2030年实现5岁以下儿童HBsAg阳性率低于0.1%[4]。全面落实有效的母婴阻断策略是实现这一目标的关键所在。本文通过检索近10年国内外相关文献，综述了HBV母婴传播机制及阻断干预技术最新进展，以期为预防HBV母婴传播及其围产期保健管理提供参考。

1 HBV母婴传播机制

HBV母婴传播是指HBsAg阳性孕产妇将HBV传播给子代，其可发生于产前、产时及产后3个时期。约90%的HBV母婴传播发生在产时或产后。

目前产时和产后传播机制相对较为明确。分娩过程中的器质性损伤、母体和胎儿血液的微输血、新生儿与阴道液或上皮细胞的接触等均可造成HBV的产时传播[5]。无论是经阴道分娩或经剖宫产分娩，在分娩过程中胎儿或新生儿暴露于母体含HBV的血液或其他体液中，病毒都可能侵入新生儿体内导致HBV感染。产后传播的本质为水平传播，是指婴儿在日常生活中通过母乳喂养和其他亲密接触而引起的感染[6]。

产前传播即宫内感染，仅3%～8%的HBV母婴传播是通过宫内感染途径发生的[7]。现有的针对产时和产后传播的联合免疫预防措施并不能完全阻断HBV的宫内感染[8]。至今，宫内感染的机制尚不明确，且对宫内感染的概念仍存在较多的争议。

HBsAg虽不能直接通过胎盘屏障，但可通过胎盘渗漏、胎盘感染、外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMC)、生殖细胞等途径进行传播[5]。HBV的宫内感染机制较为复杂，主要有以下几种途径：

1.1经胎盘途径

①胎盘渗漏学说：虽然HBsAg和HBV不能直接通过胎盘屏障，但由于先兆流产、先兆早产、胎盘早剥等造成胎盘损伤或胎盘毛细血管破裂，母血中高载量HBV DNA可经胎盘屏障进入胎儿血循环；②胎盘感染学说：无论胎盘屏障是否损伤，目前HBsAg阳性、HBeAg阳性和高载量HBV DNA状态可使胎盘组织发育不良，导致胎盘滋养细胞失去屏障作用，受感染的胎盘组织经各层细胞感染至绒毛毛细血管内皮细胞，最终使胎儿发生宫内感染[7，9]。

1.2经PBMC途径

有研究表明，HBsAg阳性母亲中受HBV感染的PBMC可进入胎儿血液循环，造成HBV宫内感染[8]。经PBMC途径造成的宫内感染在HBV母婴传播中占重要地位[8，10]。据一项病例对照研究显示，PBMC中HBV DNA阳性母亲所生婴儿发生HBV感染的风险显著高于(约5倍)PBMC中HBV DNA阴性母亲所生的婴儿；相反，血清中HBV DNA阳性但PBMC中HBV DNA阴性的母亲所生的婴儿发生HBV感染的风险仅较血清中HBV DNA阴性且PBMC中HBV DNA阴性的母亲所生的婴儿高2倍[10]，表明母体PBMC中HBV DNA阳性是导致HBV母婴传播的重要因素，并且PBMC中的HBV DNA可能作为诊断HBV宫内感染的关键标志物，提示可通过降低孕妇PBMC中的HBV DNA载量或抑制PBMC从母体向婴儿的转运阻断HBV宫内感染，为控制和预防HBV宫内感染提供新的策略。

尽管国内外研究均表明HBV可感染PBMC，但有关HBV与PBMC的研究仍有许多问题需要阐明，如HBV侵入和感染PBMC的具体机制及HBV能否在PBMC中进行复制等。

1.3经生殖细胞途径

经生殖细胞传播即HBV通过感染卵细胞、精子、受精卵等造成胎儿感染，这是一种尚有争议且机制不明的传播方式。Kong等[11]利用免疫组化和原位杂交技术方法检测出HBV可在卵巢和卵子内感染及复制，同时指出母体HBeAg状态和HBV DNA水平是重要影响因素。但Jin等[12]在一项长期随访研究中发现HBV阳性卵母细胞和/或胚胎的夫妇所生婴儿都未感染HBV，表明HBsAg在卵母细胞和胚胎中的存在可能不会导致HBV携带者子代的HBV垂直传播。尽管有证据表明，HBV已经存在于许多肝外组织中，包括睾丸、卵母细胞和卵泡液等，且具有垂直传播的潜在风险[13]，但由于目前针对生殖细胞传播HBV的研究文献有限，而以上研究也存在样本量少，其结果缺乏准确性和可靠性，因此尚需大样本研究来阐明这一传播机制。

2预防HBV母婴传播的干预技术和策略

HBV母婴传播是造成慢性感染的主要原因，有效预防HBV母婴传播是减轻全球慢性感染负担的重要手段。预防HBV母婴传播需要从产前、产时及产后各个阶段进行干预，以确保母婴安全、减少及消除HBV母婴传播。

2.1预防产时母婴传播的干预技术

预防产时传播的措施主要包括分娩方式的选择及对新生儿的干预措施。

2.1.1分娩方式的选择

理论上阴道分娩过程中，因产程延长、挤压、损伤和污染等因素容易造成新生儿HBV感染，而择期剖宫产因未进入产程而避免了强烈子宫收缩和胎盘屏障的破坏，可以减少产时感染HBV感染的机会。对HBeAg阳性、病毒载量高的母亲选择剖宫产分娩，可降低母婴传播的风险，通过对其风险效益进行评价，有可能成为预防HBV母婴传播的新措施[14]。但目前我国、美国及加拿大的有关慢性乙型肝炎防治指南均指出，在推荐的联合免疫策略下，剖宫产分娩并不能减少HBV母婴传播率，故不推荐以阻断HBV母婴传播为目的而选择剖宫产分娩。

2.1.2新生儿的干预

首先，分娩过程中需减少新生儿产伤及羊水吸入、尽量缩短分娩时间、保证胎盘的完整性、严格无菌操作等。新生儿出生时需立即移至复苏台，离开母血污染的环境，彻底清除体表血液、黏液和羊水；处理脐带前，需再次清理、擦净脐带表面血液等污染物，按操作规程安全断脐，使其尽可能少的暴露于母亲血清、羊水及其他母体分泌物中，以减少产时感染。其次，新生儿出生后尽早进行联合免疫预防是阻断HBV母婴传播的最重要的措施。有研究表明，新生儿出生1h内注射乙型肝炎疫苗及乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)联合免疫的HBV母婴阻断率可达到97%，且安全性良好[15]。中华医学会妇产科学分会产科学组和中华医学会围产医学分会的《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(2020)》中指出，新生儿应在出生后12h内(越快越好，最好在出生数分钟内)肌内注射HBIG，同时在不同部位肌内注射第1针乙型肝炎疫苗；并于1月龄和6月龄时分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗。最后，HBsAg阳性孕妇的婴幼儿在完成了联合免疫预防，需在接种完第3针后的第1～6个月随访乙型肝炎血清学指标，以明确免疫预防效果，确定有无HBV感染。对于HBsAg和抗-HBs均阴性的婴幼儿，则尽快再次按“0、1、6个月”方案接种3针乙型肝炎疫苗加强免疫。

2.2预防产后母婴传播的干预技术

产后母婴传播的本质为水平传播，主要涉及母乳喂养问题。在免疫预防策略普及以前，人们对HBV感染母亲哺乳持有怀疑态度。有研究显示，母乳中可检测到HBV DNA和HBsAg[16]，但随着扩大免疫计划的全面实施，研究表明HBsAg阳性产妇进行母乳喂养并不会增加母婴传播概率[9]。国内中华医学会妇产科学分会产科学组和中华医学会围产医学分会的《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(2020)》中指出，无论孕妇HBeAg阴性或阳性，无论新生儿口腔有无损伤，均可进行母乳喂养。

2.3预防宫内感染的干预技术

目前针对产时、产后传播的干预措施只能阻断90%的HBV母婴传播。近年来，预防宫内感染的干预技术成为研究的热点。预防宫内感染需针对可能引起的机制及危险因素采取相应的干预措施。有研究表明，宫内感染主要与孕妇血清中HBeAg阳性、HBV DNA高载量呈正相关[17-18]。

2.3.1避免产前的侵入性操作

产前的侵入性操作包括绒毛穿刺取样术、羊膜腔穿刺术和脐静脉穿刺术等侵入性产前诊断技术，另外还有胎儿宫内的治疗手段。有研究显示，对HBsAg阳性和HBeAg阴性孕妇行羊膜腔穿刺术不增加母婴传播发生率，且各项研究的结果一致[19-20]。但对于HBeAg阳性或高病毒载量的孕妇，研究结果显示羊膜腔穿刺术后的宫内感染率会显著增加[19]，需尽量避免产前侵入性操作。对于妊娠期行绒毛穿刺取样术、脐静脉穿刺术和胎儿宫内的治疗等操作，是否引起胎儿HBV宫内感染，尚未检索到相关报道，需要更多的研究支持。因此，对HBsAg阳性孕妇，如果确实有侵入性产前诊断或宫内治疗的适应征，需权衡利弊后再决定。

2.3.2孕期抗病毒治疗

近年来，抗病毒治疗作为免疫预防的补充阻断措施越来越受到重视。研究表明，孕妇血清HBV DNA水平与宫内感染风险呈正相关[18]。随着孕妇的HBV DNA水平越高，围产期传播发生率逐渐增加，高病毒载量产妇分娩的新生儿经联合免疫后仍有5%～10%的免疫失败率[21]。韩国荣(2019年)研究显示，孕期抗病毒治疗既可以降低孕妇分娩前血清HBV DNA水平，也能进一步阻断HBV母婴传播，从而降低婴儿慢性感染率，另外可防止孕期肝功能波动，尤其是乙型肝炎家族史阳性或曾有小孩感染者。

中华医学会感染病学分会的王贵强等2019年《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》、亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的慢性乙型肝炎防治指南均提出建议，对于高病毒载量的HBV感染母亲，在妊娠中晚期进行合适的抗病毒治疗可作为预防HBV母婴传播的有效措施[22-24]。国内最新有关指南(王贵强等2019年)推荐以HBV DNA水平≥2×105IU/mL为口服抗病毒药物预防母婴传播的阈值[9]。妊娠期用药必须同时考虑其对母体及胎儿的影响。国家药品监督管理局批准慢性乙型肝炎患者使用的抗病毒药物共5种，其中拉米夫定(lamivudine，LAM)、替比夫定(telbivudine，LdT)、替诺福韦酯(tenofovir，TDF)3种被认定为妊娠B类药物，用于妊娠晚期孕妇进行母婴阻断治疗。LAM临床用药时间长，安全性数据多，有哺乳期用药的安全性数据，但相较于另外两种药物，其抗病毒有效性最弱，耐药发生率高，因此市面上已较少使用。LdT于2007年上市，抗病毒效果比LAM强，耐药率也较之更低，LdT的肾毒性小并有肾脏保护作用[25]，但长期使用可能导致肌炎、横纹肌溶解、乳酸中毒，尽管服用LdT的孕妇短期和长期随访研究均未观察到严重的不良反应[15，26-27]，但其用药后的不良反应及病毒耐药的发生率随治疗时间的延长而增加[28]。TDF抗病毒作用最强，母婴阻断效果好，与LAM和LdT无交叉耐药性，TDF应用至今，无论是用于初治还是经治患者，均未发现耐药病例[29-30]，其是目前妊娠合并乙型肝炎的一线用药，但长期应用TDF对骨密度及肾功能有影响[31]，且有研究报告了暴露于TDF的婴儿出现骨密度的轻微变化[32]。对于孕期抗病毒治疗是否会对母婴产生不良影响，不同研究报道的结果并不一致，因此需要更多严谨可靠的随机对照、多中心、大样本的临床研究进一步证实，而长期随访研究是评价各抗病毒药物安全性、耐药性及远期预后影响的关键。此外，富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide，TAF)是2016年11月经美国食品药品管理局(FDA)批准上市治疗成人慢性乙型肝炎感染者的新药。有研究证实，TAF的靶向性更强，耐受性良好，服药剂量仅为TDF的1/10即能达到同样的治疗效果，TAF作为核苷类药物与其他药物相比，使用剂量低，抗病毒疗效高，安全性好，有改善肾功能和骨骼安全参数等优点[31]。鉴于TAF更高的安全性，其在预防母婴传播方面的应用也备受期待。目前缺乏TAF阻断母婴传播的有效性、安全性相关临床证据支持，因此需要开展大样本、多中心、前瞻性的临床研究，为TAF在HBV母婴阻断方面的应用提供科学的依据。

2.4围产期的干预管理

我国流行病学调查数据显示，5岁以下人群HBsAg流行率已由1992年的9.67%降至2014年的0.32%[33]，但相较于实现世界卫生组织2030年消除乙型肝炎目标而言仍有距离，其中的重要原因是母婴传播预防措施落实不当，国家乙型肝炎防控工作目标与实际落实情况之间仍存在较大差距[34]，这突出了充分落实围产期HBV母婴阻断策略对消除母婴传播的重要性。

合理预防HBV母婴传播需要掌握正确的知识。刘佳妮(2019年)研究显示，在临床工作中，孕妇对HBV母婴传播防治措施及相应知识了解不充分，且相关医护人员并不能准确掌握相关的治疗和阻断方法，这些对乙型肝炎相关知识的认知现状不仅影响着孕产妇治疗的依从性、医护人员的重视程度，还大大影响了预防母婴传播的实际效果，因此提醒从事围产保健的医护人员重视HBV母婴阻断知识的培训，提高相关意识，为所有育龄女性提供乙型肝炎相关知识的宣教，以提高接受围产期HBV干预治疗的依从性。另外，由于医疗卫生资源分布不均衡，不同地区的HBV母婴阻断临床实施效果不同。梁颖等(2020年)研究显示，在偏远、农村或少数民族地区，公共卫生教育不足，相关医疗机构管理系统不完善，从事围产保健相关医务人员缺乏，还存在孕妇HBV筛查覆盖率低、暴露新生儿出生后首剂乙型肝炎疫苗接种率不达标、部分机构无法满足检测HBV DNA的需求、孕期抗病毒治疗率低、助产机构缺乏治疗的能力和基础设施等问题[35]，导致预防HBV母婴传播措施无法切实落地，极大地影响了母婴阻断的效果。

为进一步落实母婴阻断措施，对慢性HBV感染育龄期妇女人群开展定期监测，对有生育要求者进行感染程度评估，给予积极的健康指导、干预随访，寻求减少医疗卫生资源不平衡的措施，积极采取围产期干预手段有助于更准确地评估HBV母婴阻断的效果，同时提高治疗依从性，最大限度地减少HBV母婴传播，最终实现消除HBV母婴传播的目标。

3总结与展望

全球范围内普及安全有效的免疫预防措施，使HBV感染率显著下降。目前，HBV的宫内感染成为引起新生儿感染的最主要的方式。越来越多的研究集中于HBV宫内感染的相关机制，但研究结果尚存争议。因此研究HBV宫内感染机制，探索新的乙型肝炎血清学标志物，可为进一步阻断HBV母婴传播提供新思路，对探索更安全有效的综合母婴阻断策略具有重大的临床意义。

随着孕期抗病毒治疗的应用，HBV母婴阻断工作有了开拓性的成效与进展。大量的临床研究证实，孕期抗病毒治疗联合新生儿主被动免疫预防，可有效降低孕妇体内的HBV DNA水平，降低胎儿宫内感染和产时感染的风险[29，36]。但孕期用药既要考虑其有效性、对母婴的安全性，又要考虑治疗的相关风险、耐药性和经济负担等因素，因此需要更有说服力且可靠的临床研究，以积累更多的循证医学证据。

我国过去30年的乙型肝炎防控工作中，实施了以免疫预防为主、防治兼顾的综合防控措施，取得了显著的效果，我国一般人群的HBV感染率显著下降，但与2030年的消除乙型肝炎目标仍存在明显的差距。我国从出台一系列HBV感染防控相关的法律条例和政策、制订并逐年修订的指南，再到明确的具体工作指标等方面，都付出了巨大的努力，而实际的乙型肝炎防控工作中仍存在许多亟待解决的问题，需要进一步完善围产期规范化管理干预措施，以进一步提高HBV母婴阻断效率。对农村、偏远及少数民族等医疗资源相对薄弱地区，政府可加大投入力度，完善医疗服务，减轻患者经济负担；将阻断HBV母婴传播的措施融入其他卫生服务工作，提高阻断措施的可接受性、效率和覆盖率，探索符合我国国情的分级诊疗模式；寻求可替代的实验室检测指标以明确治疗指征，尽力弥补资源不平衡引起的差距。在保证母婴安全的前提下，优化并落实HBV母婴阻断管理策略，最大限度地减少HBV母婴传播的发生率。