β 受体拮抗剂联合替莫唑胺治疗转移性副神经节瘤病例报告分析

吕仙梅 方敏 施勋 郭秋生

2004 年世界卫生组织(WHO)将副神经节瘤定义为来源于头颈部肾外交感神经嗜铬细胞和(或)副交感神经组织的肿瘤,发生于肾上腺的副神经节肿瘤称为嗜铬细胞瘤,其他非肾上腺部位发生的称为副神经节瘤。约25%的副神经节瘤为恶性［1］。初诊时约10%的患者即为晚期［2］。转移性副神经节瘤治疗方法主要有姑息手术切除、姑息化疗、131I 标记间位碘苄胍(131I-MIBG)放射性同位素治疗以及骨转移灶姑息放疗［3,4］。分子靶向治疗也是目前研究的一个新方向［5,6］。相关文献报道［7,8］CVD 方案(环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪)、替莫唑胺对转移性副神经节瘤化疗有效,且β 受体拮抗剂可以提高化疗疗效［9］。

1 临床资料

患者,男性,67 岁,2018 年10 月因“反复腹胀伴多汗半月余”就诊,既往史及个人史无殊。查体：血压160/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),双肾区未触及包块。包括肿瘤标志物在内的各项实验室检查结果均正常。胸腹部CT 示“腹膜后见多发肿大淋巴结、部分伴坏死,L4椎体左侧及骶骨右侧骨质破坏,右侧髂骨骨质破坏伴软组织肿块形成”,胃肠镜检查及骨髓穿刺活检未见明显异常。2018 年11 月12 日左锁骨上肿块穿刺病理提示“副神经节瘤”。2018 年11 月12 日行正电子发射计算机断层显像(PET)-CT 示“左锁骨上、腹膜后多发淋巴结,全身多发骨病灶,代谢增高［最大标准摄取值(SUVmax=22.8)］”。2018 年11 月23 日病理会诊示“(左锁骨上肿块穿刺)增生上皮样细胞巢,胞质丰富,部分区淡染,小圆形细胞核,富于血供且围绕血管生长(结合原单位免疫组化,倾向内分泌/神经内分泌肿瘤)；生长抑素受体表达阴性”。当时侧卧位及坐位血浆甲氧基肾上腺素(MN)分别达到0.6 nmol/L 及0.5 nmol/L。

2018 年11 月29 日起给予依托泊苷胶囊50 mg,1 次/d,连续口服13 d,并且规律接受唑来膦酸抗骨破坏治疗,同时接受硝苯地平缓释片20 mg,2 次/d；厄贝沙坦150 mg,1 次/d 降压治疗。后因反复血红蛋白＜80 g/L无法继续化疗,腹胀反复发作。2019 年6 月7 日查全腹部CT 示“对照2018 年12 月17 日CT 片腹膜后结节较前增多增大；右侧髂骨、L4椎体骨骨质破坏较前相仿,右侧髂骨旁软组织肿块较前缩小,骶椎骨质破坏较前明显(见图1A)”。且血压波动大,给予硝苯地平缓释片20 mg,2 次/d；β 受体拮抗剂酒石酸美托洛尔25 mg,2 次/d；厄贝沙坦片150 mg,1 次/d；α 受体阻断剂特拉唑嗪片4 mg,每晚1 次；利尿剂五联降压血压仍然控制不良及贫血难以纠正,2019 年6 月10 日～2020 年1 月9 日予以替莫唑胺150 mg/m2,1 次/d,连续口服5 d,每28 天为1 个周期,姑息化疗7 个周期。

2019 年8 月2 日复查全腹部CT 示“对照2019 年6 月7 日CT 腹膜后结节较前减小；右侧髂骨、L4椎体及骶椎骨质破坏较前相仿(见图1B)”。2020 年1 月7 日复查全腹部CT 提示“对照2019 年10 月11 日CT腹膜后结节较前略减小；右侧髂骨、L4椎体及骶椎骨质破坏较前相仿(见图1C)”,疗效评价部分缓解(PR)(缩小54.76%),并且血压逐渐控制平稳(仅给予酒石酸美托洛尔25 mg,2 次/d；硝苯地平缓释片20 mg,2 次/d),且贫血情况完全纠正。患者病灶持续缩小,无症状生存,无进展生存期＞7 个月。

2 讨论

2.1 临床特征 副神经节瘤通常男女发病率基本相同,病程较长,进展缓慢,少数进展为恶性。免疫组化常见Ki-67 表达低,嗜铬粒蛋白A(CgA)等表达阳性。根据是否分泌激素副神经节瘤分为功能性和无功能性。功能性副神经节瘤常见阵发性或持续性高血压以及头痛、心悸、多汗等。所有功能性副神经节瘤,无论家族聚集性还是散发的,均应行基因检测［10］,特别是琥珀酸脱氢酶(peptides of succinate dehydrogenase,SDH),琥珀酸脱氢酶复合体 B 亚基(SDHB)突变阴性者原发肿瘤大于突变阳性者,且可能SDHB 基因突变与发病有关。目前发现8 种不同胚系突变和副神经节瘤相关［2］,包括神经纤维瘤病1 型(neurofibromatosis type 1,NF1)、RET、VHL 综合征(视网膜血管瘤)、SDHB、SDHC、SDHD、SDH5、TMEM127。该病例有阵发性高血压及多汗表现,血浆去甲基肾上腺素(NM)升高,病理活检提示Ki-67 仅3%,CgA、Syn、S-100 等均为阳性,影像提示淋巴结及骨的多发转移灶,肾上腺未发现异常,未能行SDHB 等基因检测。患者初诊经依托泊苷胶囊化疗不耐受后中断治疗约7 个月时间,肿瘤缓慢生长,符合副神经节瘤特点。

2.2 转移性副神经节瘤的诊断 激素及代谢产物测定是副神经节瘤定性诊断的主要方法［11］,包括测定血和尿去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)、多巴胺(DA)及其中间代谢产物甲氧基肾上腺素、甲氧基去甲肾上腺素。功能影像学诊断［11］对于发现转移性副神经节瘤具有更重要的价值,如123I-间碘苄胍(123I-MIBG)、生长抑素受体显像(SSRT)、18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDG/PET)、18F-脱氧葡萄糖-多巴正电子发射断层扫描(18F-DOPA/PET)等。

在病理诊断上,缺乏一个广泛适用的统一标准来判定良恶性。通常合并以下因素者恶性风险增加：高增殖活性、侵袭性生长、细胞量增加、大的肿瘤癌巢、粉刺坏死等。既往文献认为恶性副神经节瘤是非常少见的。近些年发现肿瘤位于肾上腺以外的、肿瘤至今＞5 cm 以及SDHB 突变阳性者(特别是儿童和青少年)恶性多见［2］。Angelousi 等［3］报道认为肿瘤＞5 cm、Ki-67＞3%以及脑卒中患者姿势评定量表(PASS)评分＞6 分通常提示恶性可能,SDHB 突变阳性更能提示恶性副神经节瘤可能。血浆及尿游离去甲肾上腺素及血浆CgA 的水平升高,也常提示复发或转移性副神经节瘤,因为其升高通常提示肿瘤负荷及肿瘤活性。

2.3 转移性副神经节瘤的治疗 对于转移性副神经节瘤,治疗手段主要包括：①姑息手术切除；②系统化疗；③骨转移灶姑息放疗；④如果生长抑素受体阳性且有症状,可使用兰瑞肽等；⑤MIBG 扫描阳性,可选择131I-MIBG 治疗［4］。

既往基础研究显示,β 受体阻滞剂有抗肿瘤作用。Montoya 等［12］发现在体外乳腺癌模型中,β 受体阻滞剂可以改变晚期乳腺癌的细胞有丝分裂和细胞凋亡,降低乳腺癌细胞的增殖速率,降低Ki-67 和B 淋巴细胞瘤-2 基因(Bcl-2)标志物,增加P53 凋亡的表达,但机制未明。分子分析显示可能是β 受体阻滞剂破坏了细胞周期和细胞周期蛋白水平的稳定水平,从而诱导了细胞凋亡。而在实际的临床研究中,也有报道显示β 受体阻滞剂有抗肿瘤效果,报道的瘤种主要集中在血管肉瘤方面。Galván 等［13］报道了1 例老年女性伴有肝肺转移的心脏血管肉瘤,通过12 个月的β 受体阻滞剂普萘洛尔(商品名：心得安)的治疗,PET-CT显示纵膈肿块缩小、转移结节代谢活性下降,心得安单药显示了抗血管肉瘤的效果。

替莫唑胺单药治疗转移性副神经节瘤疗效已在既往的个案报道和临床研究中得到证实。Hadoux 等［8］回顾性分析发现,50 例恶性副神经节瘤(包括嗜铬细胞瘤)经过替莫唑胺(中位剂量强度为172 mg/m2,1 次/d,连续5 d,每28 天1 个周期)治疗后中位无进展生存期达到13.3 个月,有效率为33%,主要的3 级不良反应为淋巴细胞减少和高血压。而近期出现替莫唑胺联合β 受体阻滞剂治疗转移性副神经节瘤的报道。Díaz-Castellanos 等［9］报道大剂量β 受体阻滞剂心得安［3 mg/(kg·d)］联合替莫唑胺(75 mg/m2,连续21 d,28 d 为1 个周期)治疗转移性副神经节瘤,患者转移瘤病灶缩小、病灶SUV 代谢下降,获得长期生存。在作者报道的这例病例中,使用酒石酸美托洛尔(25 mg,2 次/d)联合替莫唑胺(150 mg/m2,连 续5 d,每28 天1 个周期)共治疗7 周期,患者转移瘤病灶缩小,贫血得到纠正,血压恢复平稳,获得＞7 个月的缓解期。转移性副神经节瘤作为罕见病,行之有效的治疗方法有限,要提高这些患者的预期生存寿命,就有必要重视这些治疗成功的个案报道,期待扩大样本量的随机对照试验进一步证实其疗效。

2.4 转移性副神经节瘤的预后 转移性副神经节瘤通常认为是不可治愈的,生存期有限,5 年生存率约35%～60%。来自Meta 分析显示［10］,3 个研究共309 例转移性副神经节瘤5 年死亡率为46%［95%CI=(18%,75%)］,来自两个研究的246 例转移性副神经节瘤的5 年死亡率为22%［95%CI=(17%,27%)］,其中男性及有症状者死亡率更高。

综上所述,转移性副神经节瘤的死亡率是被低估的,极需要全面系统的研究去评估副神经节瘤的预后。本次研究中患者目前在姑息放疗中仍带瘤存活。