卵巢未成熟畸胎瘤的诊治进展

王安生，杜媛媛，杨阳

卵巢畸胎瘤是一种在临床上常见的好发于育龄妇女的卵巢生殖细胞肿瘤，其良恶性取决于组织的分化程度，其中95%以上为良性的成熟畸胎瘤，约1%～3%为恶性的未成熟畸胎瘤。卵巢未成熟畸胎瘤极易复发及转移，但复发后再次手术可见到未成熟肿瘤组织向成熟转化，即恶性程度逆转现象，这是其独有的特征。现对卵巢未成熟畸胎瘤的诊治进展进行综述。

1 卵巢未成熟畸胎瘤的来源

畸胎瘤被认为是起源于生殖细胞的肿瘤。多数成熟畸胎瘤来源于在第一次减数分裂后表现为不同于杂合型体细胞的纯合型生殖细胞[1]。而关于卵巢未成熟畸胎瘤来源的研究较少，近年来随着分子技术的发展，其来源被更深入地探讨。Heskett等[2]研究发现不同的减数分裂错误，如第一次减数分裂中的不分离错误、第二次减数分裂中的不分离错误、成熟卵子的全基因组复制和2个卵子的融合等，会导致广泛的等位基因失衡、少量的体细胞突变和拷贝数改变，是卵巢未成熟畸胎瘤发生的原因。这表明生殖细胞在同一发育阶段有共同的细胞起源，未成熟畸胎瘤与成熟畸胎瘤同样具有频繁的基因纯合性[3]。因此，表观遗传学差异可能导致卵巢畸胎瘤分化模式的显著差异以及卵巢畸胎瘤中未成熟成分的形成，在没有额外的体细胞改变的情况下，表观遗传失调是导致良性卵巢畸胎瘤向恶性转化的原因[2]。目前关于卵巢未成熟畸胎瘤的表观遗传学研究较少，因此卵巢未成熟畸胎瘤的预防、诊断和治疗等研究在表观遗传学领域有较大的研究空间。

2 卵巢未成熟畸胎瘤的诊断与鉴别

2.1 卵巢未成熟畸胎瘤的症状和体征卵巢未成熟畸胎瘤患者可能表现为盆腔肿块、异常子宫出血、腹痛、腹胀、疲劳、厌食症、腹腔积液和体质量减轻等[4-5]。其症状和体征与其他卵巢恶性肿瘤一样缺乏特异性。

2.2 卵巢未成熟畸胎瘤的一般检查临床上对卵巢未成熟畸胎瘤的一般检查包括影像学检查和血清肿瘤标志物检查。超声检查是妇科肿瘤最常见的影像学检测手段，卵巢未成熟畸胎瘤有别于其他卵巢肿瘤的超声特征，其通常具有较大的实心、低或中度血管化的组成部分，这种成分通常比黏液交界性肿瘤的多房“蜂窝状”结节囊性小，且比浆液性和浆液性黏液交界性肿瘤的小乳头状突起大[6]。此外，卵巢未成熟畸胎瘤通常含有小面积的脂肪和散在的钙化，因此在影像学上发现大的实性病灶中的脂肪点状区域有助于与其他卵巢实性肿物相鉴别，提高卵巢未成熟畸胎瘤的诊断率。卵巢未成熟畸胎瘤在CT和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上具有异质性，主要有实体成分和较小的囊性区域[5]。血清肿瘤标志物糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、CA19-9、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）在卵巢未成熟畸胎瘤患者体内呈现出不同程度的升高，而在卵巢成熟畸胎瘤患者往往不升高。虽然存在一定的漏诊率和误诊率，但因其敏感度较高[7]，成本较低，故其与超声、CT、MRI等影像学检查联合作为卵巢未成熟畸胎瘤的一般检查方式具有应用价值。

2.3 卵巢未成熟畸胎瘤的特殊检查神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，卵巢未成熟畸胎瘤所含的未分化组织中以神经组织最为常见，故而可产生NSE，提示血清NSE测定可能对卵巢未成熟畸胎瘤有诊断价值，可与其他不含神经组织的卵巢肿瘤相鉴别[8]。

18F-氟脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18FFDG）PET/CT对于检测卵巢未成熟畸胎瘤的转移具有重要意义。Wang等[9]报道了1例病例，B超检查显示盆腔内巨大囊实性肿块，术前各种肿瘤标志物水平远高于正常，术中可见肿物不平坦、散在颗粒状结节，但术中冷冻切片仅鉴定出增生性淋巴结病，无转移肿瘤细胞的迹象；鉴于术前行18F-FDG PET/CT检查观察到患者双侧盆腔壁和双侧髂窝腹膜后淋巴结肿大，因此对该患者进行了不同位置的第2次病理检查，结果发现主动脉旁淋巴结中有少量肿瘤细胞，该患者最终的病理诊断为左侧卵巢癌，卵巢未成熟畸胎瘤1级。由此可见，在常规行妇科彩色超声、CT、MRI等影像学检查的基础上，可将18F-FDG PET/CT加入随访检测的检查项目中以帮助明确诊断。

2.4 卵巢未成熟畸胎瘤的病理及分子特征卵巢未成熟畸胎瘤可能有丝分裂丰富，其原始的神经上皮细胞颜色较深，可能有色素沉着；通常还存在疏松的黏液样基质形式的不成熟间充质；还可以看到未成熟的类骨质、横纹母细胞、脂肪和软骨；偶尔可以观察到未成熟的内胚层结构[5]。根据不成熟神经组织的存在和数量来诊断卵巢未成熟畸胎瘤的级别在临床上至关重要，这关乎治疗方式及患者预后。然而在病理上，对不成熟神经成分的判定有时较难，因此导致卵巢未成熟畸胎瘤的分级不明确。Fascin是一种55 ku的肌动蛋白结合蛋白，Umehara等[10]通过对来自人类卵巢和小鼠胚胎干细胞的未成熟畸胎瘤组织进行神经标志物的免疫组织化学研究发现，Fascin在人和小鼠的成熟及未成熟神经组织中均有表达。众所周知，神经标志物GFAP和S100主要表达于成熟神经组织，其与Fascin联合使用或可作为从所有神经组织中排除成熟神经组织从而识别未成熟神经组织的手段。在分子特征方面，卵巢未成熟畸胎瘤的DNA拷贝数变化较其他卵巢恶性生殖细胞肿瘤少，分类为1～2级的卵巢未成熟畸胎瘤中90%是二倍体，核型异常最常见于3级（高级）卵巢未成熟畸胎瘤，其中66%是非整倍体[5]。上述结果为卵巢未成熟畸胎瘤诊断方法的改进提供了方向。

3 卵巢未成熟畸胎瘤的治疗

3.1 手术治疗卵巢未成熟畸胎瘤首选手术治疗。临床上较常见的手术方式是单侧输卵管卵巢切除术，或根据病理回报结果及术中所见扩大手术范围。而近期李琪等[11]的研究认为，卵巢未成熟畸胎瘤的预后与肿瘤的国际妇产科联盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期和组织学分级有关，而与肿瘤大小无关，任何期别均可行保留生育功能的手术，预后相对较好。一项复旦大学的回顾性研究分析了43例卵巢未成熟畸胎瘤患者的病例资料，行卵巢囊肿剥除术患者的5年无病生存率为100%，行单侧输卵管卵巢切除术患者的5年无病生存率为88%，两者的生存率差异无统计学意义，推测对于早期卵巢未成熟畸胎瘤患者可以考虑仅行卵巢囊肿剥除术，以尽可能保留患者的生育能力，而不会对患者生存产生影响[12]。金璐等[13]对19例卵巢未成熟畸胎瘤患者平均随访了45.8个月，发现Ⅰ期G1的卵巢未成熟畸胎瘤患者在严密随访的情况下，可考虑单独行卵巢肿瘤剥除术；对于Ⅰ期G2/G3未成熟畸胎瘤，卵巢肿瘤剥除术后建议行辅助化疗，否则发生病情进展的风险较高。

3.2 药物治疗临床上最常用的化疗方案为BEP方案（博来霉素+依托泊苷+顺铂）或CE方案（卡铂+依托泊苷）。Yu等[14]回顾性分析了10例患有卵巢畸胎瘤伴恶性转化及恶性转化和腹膜播散（peritoneal dissemination，PD）的患者，认为肿瘤细胞减灭术和腹膜热灌注化疗（cytoreductive surgery-hyperthermic introperitoneal chemotherapy，CRS-HIPEC）是降低卵巢未成熟畸胎瘤恶性转化及腹膜扩散的安全选择。HIPEC是在传统腹腔化疗的基础上将热疗和化疗联合，以此增强化疗药物的疗效，并减轻化疗的不良反应。然而，关于卵巢未成熟畸胎瘤是否进行化疗，一直存在争议。Wang等[15]回顾性分析了75例Ⅰ期卵巢未成熟畸胎瘤患者，发现成人Ⅰ期单纯未成熟畸胎瘤患者进行保留生育功能手术后总生存率为98.7%，复发率低，由此推测患有早期卵巢未成熟畸胎瘤的成年女性可以不进行完整的分期手术并且免除辅助化疗。不仅对早期卵巢未成熟畸胎瘤患者是否进行化疗有争议，对伴有恶性转化或者腹膜扩散的患者是否化疗也存在不同的观点。2020年Brind′Amour等[4]报道了1例16岁卵巢未成熟畸胎瘤患者，术后早期复发并出现腹膜扩散，行BEP新辅助化疗失败，病变大小明显增加。第2次行CRS后6个月未复发，认为当未成熟畸胎瘤患者出现疾病复发和腹膜扩散时，建议先进行积极的外科手术处理并行彻底的CRS，这种治疗方法优于化疗。可见，卵巢未成熟畸胎瘤的复杂性使其治疗指征存在争议，同时化疗方法也期待有更多新的进展，需要进一步研究和观察来证实最优治疗方案。

3.3 生长性畸胎瘤综合征（growing teratoma syndrome，GTS）GTS是未成熟畸胎瘤或混合性恶性生殖细胞肿瘤化疗中或化疗后特殊的合并症，表现为转移性并逐渐增大的肿瘤结节或包块，但组织学仅含有成熟畸胎瘤成分，手术切除是其治疗的标准方案，其来源被认为与对未成熟畸胎瘤患儿进行化疗有关。Imran等[16]报道了1例未成熟畸胎瘤复发多次的小儿患者，该患儿复发后需要重复手术切除，其残留肿瘤没有缩小，但经过化疗后分化为成熟畸胎瘤，由此发现，化疗并未使肿瘤缩小，但可能导致未成熟畸胎瘤分化为成熟畸胎瘤。故采取合适的手术方式，避免不必要的化疗至关重要。大多数临床GTS局限于盆腔、腹腔和腹膜后，与卵巢生殖细胞肿瘤较少发生远处转移的特点一致[17]。GTS好发于睾丸，卵巢较少见。Tullius等[18]报道了1例年仅2岁的GTS患者，并且首次被鉴定为新型人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN）突变，这为GTS的研究提供了新方向。腹膜神经胶质瘤病（gliomatosis peritonei，GP）是一种罕见的疾病，迄今仅报道了100余例，其典型的临床表现是良性的、成熟的胶质组织广泛分布于腹膜，常与卵巢未成熟畸胎瘤同时存在。Wang等[19]收集1980—2018年在北京协和医院被诊断为卵巢未成熟畸胎瘤的175例患者的临床特征、手术和病理数据以及肿瘤学结果进行GTS的评估，结果显示初次手术时的残留和GP的存在是GTS发生的危险因素，其治疗基础是手术治疗，手术后残留是GTS复发的危险因素，保留生育功能的手术预后极好。

卵巢未成熟畸胎瘤行辅助化疗后GTS的发生率可能比文献中报道的更高，由于发生GTS以及肿瘤复发和恶性转化的风险，卵巢未成熟畸胎瘤患者需要定期长期随访，早期识别GTS至关重要[20]。虽然手术治疗是GTS治疗的基础，但在睾丸GTS的研究中已经尝试采用一种选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin dependent kinases4/6，CDK4/6）抑制剂，并取得了一些效果[21]。帕博西尼（Palbociclib）是一种参与视网膜母细胞瘤抑制蛋白（pRB）磷酸化的CDK4/6的选择性抑制剂，在pRB阳性的GTS成人患者中具有一定疗效[22]。这为一些无法切除的卵巢GTS提供了新的治疗方向。

3.4 儿科卵巢未成熟畸胎瘤的治疗卵巢未成熟畸胎瘤在儿科卵巢肿瘤中相对较少见，且治疗管理尚未达成共识[23]。关于是否将化疗作为卵巢未成熟畸胎瘤辅助治疗的手段，在成人和儿童之间存在重大差异[24]。为了确定化疗的作用，Pashankar等[25]进行了儿科和成人临床试验的分析汇总，发现辅助化疗并没有减少儿科患者的复发。Shinkai等[23]回顾性分析了7例患有未成熟畸胎瘤的儿童，根据患儿的临床病程和预后，建议美国儿童肿瘤协作组（Children′s Oncology Group，COG）Ⅰ期应只进行手术治疗，即使对于早期3级患儿以及AFP水平较低的患儿术后也不必进行化疗。可见对于儿童未成熟畸胎瘤的治疗，不建议将化疗作为常规治疗，极少数情况下，化疗可用于未成熟畸胎瘤复发的治疗，但重要的是要意识到化疗可能会导致GTS的发生[19]。Ye等[26]在儿童的未成熟卵巢畸胎瘤中发现了一群处于活跃增殖状态的UBE2C＋上皮细胞，它们可能通过调节上皮-间质转化来促进肿瘤细胞侵袭和向远处器官扩散。生物标志的确定有望为治疗提供新方向。

4 卵巢未成熟畸胎瘤的随访

最近研究表明，卵巢未成熟畸胎瘤Ⅰ期患者预后极佳，晚期及高组织学分级者则预后较差；其预后亦与年龄相关，儿童的生存率略高于成年人[27-28]。由于卵巢未成熟畸胎瘤易复发，故患者术后随访极为重要。随访内容包括血清肿瘤标志物CA125、CA19-9、AFP、CEA的监测以及影像学检查。临床上多建议卵巢未成熟畸胎瘤患者术后随访的频率与其他卵巢恶性肿瘤患者相同，1年内为3个月1次，第2年开始每4～6个月1次。卵巢未成熟畸胎瘤的5年、10年存活率分别为81.08%和77.38%，且3年后肿瘤很少复发，故建议卵巢未成熟畸胎瘤的随访时间为至少5年[29]。5年后通常每年随访1次。

5 结语与展望

卵巢未成熟畸胎瘤的病例相对较少，近年来对其治疗的方案有所进展但还未统一共识，其来源于不同的减数分裂错误，表观遗传失调是良性卵巢畸胎瘤向恶性转化的重要原因。卵巢未成熟畸胎瘤的症状和体征缺乏特异性，其检查手段与一般肿瘤大体相同，而NSE检验、18F-FDG PET/CT等特殊检查逐渐被应用于临床。卵巢未成熟畸胎瘤神经组织丰富，表达于成熟神经组织中的标志物GFAP和S100联合Fascin或可作为识别未成熟畸胎瘤的手段从而提升诊断效率。卵巢未成熟畸胎瘤的治疗以手术为主，近年来对手术范围有所争议，更多的人选择积极地保留患者的生育能力，而关于化疗是否具有必要性，目前争议颇大尚无定论，但近来较多的研究认为CRS优于化疗。GTS是未成熟畸胎瘤或混合性恶性生殖细胞肿瘤化疗中或化疗后特殊的合并症，手术是其主要的治疗方式，其发生或与PTEN突变相关，近来的研究发现CDK4/6抑制剂或对GTS有一定的疗效。早期治疗并更好地确定治疗方案，对卵巢未成熟畸胎瘤患者保留生育能力、提高生活质量极为重要。目前关于卵巢未成熟畸胎瘤回顾性分析的文献较多而关于其机制的研究较少，其相关基因、通路、药物靶点等的研究或可成为未来的研究重点。