我国早产儿视网膜病发病率的Meta分析

任军丽，杨柳，黎燕，黄丽娟，李雪娇，李海鸿

早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）是一种早产儿增殖性视网膜病变。正常视网膜内的血管大约从妊娠中期开始生长，至足月时血管形成，早产儿由于受胎龄限制其视网膜血管生长未完成，导致血管的异常增生，逐渐转变为ROP[1]。ROP轻者局部可形成新生血管，重者可导致视网膜脱离、并发白内障、继发青光眼，最终使早产儿失明。ROP早期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）可通过视网膜冷凝、激光或抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等治疗；但晚期（Ⅳ、Ⅴ期）ROP治疗效果较差且费用较高[2-3]。因此，筛查是早期发现ROP以及早期干预的前提和关键措施，对减少儿童致盲率及视力损伤具有重要意义。本研究通过检索国内外有关中国ROP发病率的文献，采用Meta分析的方法对ROP流行病学现状进行分析，以期为ROP的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CBM、CNKI、Wanfang Data和VIP数据库中关于中国ROP流行特征的横断面研究，检索时间为从建库到2020年12月，并追溯纳入文献的参考文献，以补充相关文献。检索词采用主题词和自由词相结合的方法，中文检索词包括“早产儿”、“未成熟儿”、“视网膜”、“视衣”、“网膜”、“眼球内膜”、“发病率”、“流行率”、“现患率”、“流行病学”、“发生率”、“早产儿视网膜病”；英文检索词包括“epidemic”、“Incidence”、“Prevalence”、“Morbidity”、“occur”、“screen”、“Prematurity Retinopathy”、“Retrolental Fibroplasia”、“retrolental dysplasia”、“retrolenticular fibroplasia”、“retrolental fibros”、“retinopathy of prematurity”、“Retinal Disease”、“Premature Birth”、“Preterm Birth”、“Infant”、“newborn”、“neonatal”、“premature”、“very low birth weight”、“low birth”、“VLBW”、“LBW”、“China”。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：①研究对象为胎龄＜37周的早产儿；②研究类型为横断面研究。排除标准：①重复研究；②样本量＜1 000例；③未报告调查具体时间、地点；④数据不完整的文献；⑤非中英文文献。

1.3 文献筛选和资料提取由2名研究者根据纳入排除标准独立筛选文献、提取资料并互相核对，如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除与主题明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。若原始研究缺乏对本研究非常重要的信息则通过邮件、电话联系原始研究作者获取相关信息。资料提取内容包括作者信息、调查地区、筛查标准、测量工具、调查人数和患病例数。

1.4 纳入研究的质量评价根据美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Health care Research and Quality，AHRQ）推荐的11条标准对纳入文献进行质量评价[4]。质量评价由2名研究者分别单独完成，意见有差异时，经过商讨达成一致。

1.5 统计学方法总体风险评估采用随机效应模型，亚组分析目的是探讨异质性的来源。采用Stata 12.0软件进行单个率的Meta分析，计算合并后发病率及相应的95%CI，结合I2和Q检验进行异质性检验，I2＞50%时表明研究间存在异质性，采用随机效应模型合并统计数据分析进一步探究异质性来源；I2≤50%时通过固定效应模型合并分析。找出异质性的来源后通过亚组分析，其分组因素包括患者性别、地区分布（以秦岭-淮河为界划分南北）、胎龄、检测工具及诊断标准。纳入研究组间差异采用χ2检验进行发病率的比较。通过Begg’s秩相关检验和Egger回归分析监测文献的发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及筛选流程初检获得相关文献1 668篇，通过逐层筛选最终纳入28项横断面研究[5-32]，包括24篇中文文献，4篇英文文献，总计75 572例患者。文献检索与筛选流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价结果纳入的28项横断面研究中，其中26篇文献报告了具体研究地点，2篇仅提“中国”二字。按照地理区域划分，18篇文献描述了南方地区ROP的发生率，8篇文献研究了北方地区ROP的流行病学特征（南方是指秦岭淮河以南，北方是指秦岭淮河以北）。在筛查标准方面，6篇研究采用中国ROP筛查指南，20篇研究采用国际ROP筛查标准，2篇文献未报道筛查标准。偏倚风险评价结果显示，高质量研究16篇，中质量研究12篇。纳入研究的基本特征及质量评价结果见表1。

表1 纳入文献的基本特征和质量评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总发病率共纳入28项研究，报道的ROP发病率为5%~20%。各研究间异质性较大（I2=80.4%，P=0.000），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示中国ROP发病率为12.6%（95%CI：11.1%～14.1%）。见图2。

图2 ROP发病率的森林图

2.3.2 亚组分析按照性别、胎龄、体质量、地区、测量工具和筛查标准进行亚组分析，结果显示，男性ROP的发病率与女性相当，均为16%；不同胎龄组≤30周、30～32周、≥32周ROP发病率分别为38%、21%、12%；不同体质量组≤1.5 kg、1.5～2.0 kg、≥2.0 kg ROP发病率分别为32%、11%、5%；南方地区（13%）与北方地区（13%）ROP发病率一致；不同测量工具（RetCam、间接眼底镜）的ROP发病率分别为9%、15%；不同诊断标准（中国ROP筛查指南、ROP国际分类标准）的ROP发病率分别为7%、13%。见表2。

表2 ROP发病率的亚组分析

2.4 发表偏倚检测总发病率的漏斗图、Begg’s秩相关检验（Z=0.65，P=0.514）与Egger回归分析（t=-1.4，P=0.172）均显示无明显发表偏倚。见图3。

图3 ROP发病率的Begg’s图

3 讨论

检测ROP的主要目的是为了动态观察ROP的消长情况，发现影响ROP的可疑因素，以便为病因学研究提供线索。正常发育情况下，妊娠36周时胎儿的视网膜血管到达鼻翼锯齿孔，40周时到达颞骨锯齿孔，导致小胎龄儿视网膜血管发育不完善。全世界每年约有1 500万例的早产儿，早产儿出生率约为11%[33]。ROP是发生于新生儿（尤其是早产儿）的主要致盲性及低视力眼病，占儿童盲的6%～18%，其中30%～72%均属于可避免、可控的致盲性眼病[34]。据统计，我国每年约有30～40万早产儿出现视网膜病变，其中6%～13%伴有致盲风险[35]。

本研究纳入了28项研究，共75 572例研究对象，覆盖了23个省、市、自治区，结果显示中国ROP发病率为12.6%，与法国（15%）[36]发生率相似，但低于加拿大（40.4%）[37]、印尼（18%～30%）[38]及伊朗（23.5%）[39]。

目前ROP的发病率与性别的关系尚存在争议。本研究发现女性ROP的发病率与男性差异无统计学意义，但伊朗研究显示男性ROP发病率高于女性[39]。究其原因，可能与其性别观念有关，女婴儿的成活率低于男婴儿，同时还存在入院率偏倚。

本研究根据胎龄、体质量进行亚组分析发现，ROP发病率随着胎龄增加呈下降趋势，与体质量呈负相关。早产儿和低体质量儿由于宫内生理性视网膜发育迟缓，视网膜血管发育延迟，导致视网膜缺血缺氧，刺激缺氧诱导因子，诱发VEGF大量释放，刺激未成熟视网膜新生血管的异常增生，导致ROP的发生；同时早产儿和低体质量儿机体免疫力相对较低且身体各器官系统发育不全，合并症较多，而各种医疗操作（如吸氧、光疗等）都是发生ROP的高危因素。

按照研究地域将26篇文献分为北方（8篇）和南方（18篇），南方ROP发病率与北方差异无统计学意义。本研究地域遍及我国23个省、市、自治区，主要集中于东部发达地区，西部地区鲜少报道，这与各地区的筛查理念、设备条件、专业人员和技术水平的限制有关。因此，目前ROP筛查工作的开展尚不普遍，也不均衡，覆盖面和普及率有待提高。

本研究发现双目间接检眼镜（binocular indirect ophthalmoscope，BIO）的ROP发病率高于RetCam。可能与BIO被广泛应用于临床有关，该检查设备由中国早产儿视网膜病变筛查指南推荐；RetCam是近年来一种新兴的视网膜检测仪，该设备昂贵，购置需要相关医院的大力支持，地县级医院尚未普及应用。有对照研究显示RetCam和间接眼底镜筛查ROP具有较高一致性[40]，但此研究为一个单中心设计，因此RetCam诊断能力仍需要大样本、多中心研究进行评估。筛查的标准有待进一步规范。

本研究还分析了不同筛查标准的ROP发病率，按照国际分类标准筛查的ROP发病率高于中国筛查指南的ROP发病率。国际筛查指南推荐ROP筛查的新生儿出生体质量＜1 500 g；我国筛查指南标准是出生体质量＜2 000 g。ROP的筛查是具有地域性的，按照本地区ROP的发病率和危险因素才能制定适合本地区的筛查标准，因此应加强关注当地早产儿的出生率和监护水平；同时扩大高危新生儿的筛查范围，降低漏诊率。

本研究也存在一定的局限性：①尽管本研究严格限制纳入排除标准，但单个率Meta分析的纳入研究间异质性主要受纳入研究样本量差异大小的影响，因此可能无法将异质性控制在一定范围内，但这对研究结果的准确性无决定性影响[41]；②纳入文献均为横断面研究，受研究设计限制，偏倚风险不可避免；③数据主要来源于南方，北方地区的数据缺乏，可能会对结果造成一定差异。④本研究通过公式计算得出ROP横断面调查样本量不低于1 000，排除了样本量不足1 000的研究，可能会对研究结果造成一定影响。

综上所述，我国ROP的发病率为12.6%，低出生体质量、胎龄较小是ROP的重要危险因素。目前发达国家发生严重ROP的病例数呈下降的趋势，而发展中国家因未及时诊治而导致失明的早产儿居多。因此要加大各地区ROP筛查普及力度，建立适合本地区的筛查标准；加强眼科医生的专业技术培训；做好新生儿家属健康宣教工作，提高其对ROP的重视度；建立健全新生儿眼底筛查随访制度。早期诊断及早预防对早产儿的健康具有重要的意义。