2013—2020年新生儿重症监护病房罕见病现况调查

苏爱玲，余章斌，陈玉林，朱金改，钱苗

罕见病为一组疾病的统称，目前国际上已甄别出的罕见疾病约6 000～8 000种[1]。由于世界各国种族、人口数量、经济发展水平和医疗保障承受能力等不同，各国对罕见病定义不尽相同[2-5]。2010年中华医学会提出罕见病专家共识，成人患病率＜1/50万，新生儿发病率＜0.1‰的遗传病可作为罕见病[6]。我国对罕见病暂无明确的立法规定，2018年5月国家卫生健康委员会等五部委联合制定了《第一批罕见病目录》，其中包含121种罕见病，为我国罕见病管理工作提供了依据，但罕见病种类繁多，有些疾病虽未被纳入第一批罕见病目录，但根据美国罕见病网站（https://rarediseases.info.nih.gov）能够查询到的疾病仍归属于罕见病。

约80%的罕见病由遗传缺陷引起，多具有遗传异质性，好发于儿童，且致死致残率高达75%，所以加强临床医生对儿童尤其婴幼儿罕见病的认识，能提高儿童生存率及生存质量，改善预后，减少减轻家庭、社会经济负担，进而改善和提高人口素质[7-8]。本研究对南京医科大学附属妇产医院（我院）近几年明确的罕见疾病的检出率、临床特征、基因缺陷和后期随访等情况进行总结，以期对广大临床儿科医生有所帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2013年1月—2020年12月在我院出生且在新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）治疗的新生儿，且经血、尿串联质谱筛查或基因检测明确为罕见病的患儿为研究对象。本研究为回顾性研究，通过我院医学伦理委员会审批（批号：宁妇伦字【2018】54号），并获所有患儿监护人知情同意。

1.2 检测方法新生儿出生72 h后采集足跟血3大滴，直接采集到滤纸片上，要求血斑直径＞8 mm，浸透滤纸正反两面，在室温条件下自然风干，检查合格后存放于筛查专用塑料袋中，密闭保存在2～8℃冰箱中，集中将血样送筛查实验室检测，行串联质谱筛查技术明确。串联质谱筛查采用芬兰公司生产的超高效液相质谱联用仪（TQD），用非衍生化法多种氨基酸、肉碱等测试试剂盒将标本离子化，根据不同离子运动行为及质荷比将离子分开，获得质谱图，筛查出的可疑阳性新生儿及时电话告知其复查，对疑似病例进行基因突变分析。生后72 h内发病且怀疑遗传代谢性疾病患儿送检血尿滤纸片至我院筛查中心行串联质谱技术明确，怀疑基因疾病者送至外院（嘉检医学）行临床外显子测序技术明确。

2 结果

2.1 罕见病种类及检出率我院2013—2020年NICU住院率大约9.84%～12.25%。筛查出的34例罕见病中男19例，女15例。2013年罕见病检出率在0.43‰，2016年和2017年检出率约1‰，2020年检出率达4.39‰，2019年、2020年罕见病检出率明显上升。见表1。34例罕见病包括神经肌肉-骨骼疾病4例，遗传代谢性疾病18例，内分泌疾病2例，染色体缺失、异常6例（猫叫综合征4例，7q36缺失综合征1例，Prader-Willi综合征1例），免疫系统疾病1例，其他3例，其中遗传代谢性疾病占比最高（约占53%），其次为神经肌肉-骨骼疾病（约占11%）。见表2。经我院新生儿生后常规串联质谱筛查诊断的罕见病共15例，主要为先天性肾上腺皮质增生症（10例），部分轻症甲基丙二酸血症（5例），其余19例均通过外院临床外显子测序技术确诊。

表1 罕见病年度及性别分布情况

表2 34例罕见病患儿的疾病分类

2.2 临床特征及实验室检查本研究中的罕见病患儿绝大部分为足月儿，5例为早产儿，根据疾病种类不同，其各自的临床表现及实验室检查各有不同。遗传代谢性疾病主要经筛查发现。1例甲基丙二酸血症患儿因为吃奶差入院，后经足跟血筛查明确；1例肉碱-酰基肉碱转移酶缺乏症患儿因为心跳呼吸骤停入院，经胸外按压、正压通气和纠正电解质紊乱等综合治疗后，存在难以纠正的高钾血症，频繁心跳骤停，紧急送检血、尿液串联质谱及基因检测，血、尿片筛查2 h回报结果，家属最后放弃治疗。瓜氨酸血症主要表现为肝内胆汁淤积，肝脏肿大，肝功能异常。先天性肾上腺皮质增生症主要为失盐型，表现为皮肤着色深，外生殖器有或无性畸形，严重者脱水貌，体质量不增，实验室检查17α-羟孕酮升高，低钠、高钾血症。目前临床上，新生儿肌小管肌病和杆状体肌病发病较多，主要表现为母体妊娠期羊水多，生产时多有窒息史，生后全身肌张力低下，生后需呼吸机支持，长期呼吸机治疗不能脱机。猫叫综合征、Prader-Willi综合征、7q36缺失综合征和CHARGE综合征等患儿均有小下颌、腭弓高和吸吮困难等临床表现。鱼鳞病患儿皮肤鱼鳞样脱皮，成骨发育不全，四肢短小，怀疑有基因方面疾病。先天性高胰岛素血症和新生儿糖尿病患儿临床表现为难以纠正的低血糖、高血糖症状。结合上述临床表现，怀疑存在基因、染色体方面疾病，进而结合基因检查明确诊断。见表3。

表3 34例罕见病患儿的临床特征及实验室检查

2.3 基因检测结果本研究34例罕见病中31例为常染色体显性或隐性遗传病，1例肌小管肌病属于X染色体连锁遗传，2例无明确遗传方式，大部分父亲或母亲携带致病基因，少部分是由于新发突变所致。见表4。

表4 基因检测结果

2.4 预后及远期随访34例患儿中8例死亡，包括4例放弃治疗后出院立即死亡，4例放弃治疗后出院存活一段时间后死亡。19例患儿到目前为止生长发育基本正常，主要为遗传代谢性疾病和内分泌疾病，通过特殊饮食、药物或手术能有效治疗。6例患儿存在不同程度的发育落后，1例猫叫综合征患儿失访。见表5。

表5 预后及随访情况

3 讨论

罕见病的发病率极低，但会严重危害人类健康，有研究根据罕见病相关知识库和数据库，评估罕见病种类已超过一万种[9-10]。由于发病率低，临床医生认识不足，漏诊、误诊率高，诊断困难，我国罕见病平均诊断时间为5～30年，误诊率达65.6%。随着遗传代谢性疾病筛查的普及以及临床医生对罕见病认识度逐渐增加，罕见病检出率逐年增高[11-12]。目前我院常规行血片串联质谱检测，包括29种遗传代谢性疾病，先天性肾上腺皮质增生症及甲基丙二酸血症等疾病包含其中，因此我院这2种疾病检出率高。对一些临床高度怀疑的基因方面疾病，我院送检基因检测公司行临床外显子测序，该技术所需样本量少，无需检测基因中的非编码序列，更经济，且不需要提前预测致病基因，更适用于诊断困难的罕见病患儿。罕见病多是由于遗传物质改变引起的遗传性疾病，研究表明，大多数罕见病与遗传密切相关，且几乎所有单基因遗传病均可诊断为罕见病[13]，我院筛检出的遗传代谢病绝大部分属于这种。

有些罕见病发病时病情危重，来势凶险，如甲基丙二酸血症、肉碱-酰基肉碱转移酶缺乏症，需要紧急识别，临床医师尤其是新生儿科医师要逐步建立这方面意识，临床上如出现不明原因的抽搐、昏迷，排除常见疾病后，需考虑遗传代谢病，及时留取血尿滤纸片标本及完善基因检查[14-16]。猫叫综合征、7q36缺失综合征及CHARGE综合征患儿临床表现均有特殊面容，如眼距宽、鼻梁低、小下颌和耳位低等，存在不同程度发育落后，给家庭及社会带来沉重的经济和心理负担[17-20]。有些罕见病无明显特异性临床表现，如新生儿糖尿病、先天性高胰岛素血症和Pendred综合征，需经辅助检查发现异常，因此需临床医生密切关注。罕见病致死致残率高，对有不良妊娠史、不明原因流产、生化妊娠和胚胎停育等患者，要做产前咨询和遗传咨询，对有明确此类遗传病患儿的父母，孕育下一胎前要做详细的遗传咨询，必要时要做植入前遗传学诊断。

由于罕见病种类繁多，一小部分罕见病，如苯丙酮尿症，通过特殊饮食治疗[21]，先天性肾上腺皮质增生症通过补充糖皮质及盐皮质激素治疗[22]，能有效控制病情，但绝大部分罕见病需要对症治疗，康复训练以及心理干预。基因药物是目前针对罕见病治疗的研究热点。基因药物治疗，尤其针对单基因病，通过纠正基因缺陷达到治疗目的，2016年欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准干细胞基因疗法（Strimvelis）上市，该药利用干细胞基因疗法治疗腺苷脱氨酶缺陷所致的重症联合免疫缺陷症[23]。不可能每种疾病都有对症的基因治疗药物，因此优生优育才是关健。

近几年我院罕见病检出率明显上升，归功于临床医生加强了对罕见病的认知，对难以解释的疾病，如疑似罕见病，能做到及时快速送检，提升了检出率。有些基因检测结果有异常，但临床不致病，本研究已排除在外。另一方面，新生儿疾病筛查技术的提高也提升了罕见病的检出率。但罕见病发病率低，信息不完整，导致大部分医生很难积累相关的诊断和治疗经验，常使患儿因无法及时确诊而得不到适当的治疗，因此依托“十三五”国家重点研发计划精准医学重点专项“罕见病临床队列研究”项目，2016年我国建立了中国国家罕见病注册登记系统（https://www.nrdrs.org.cn）[24]，该系统登记罕见病患者基本信息、临床表现，诊断及治疗等临床和生物样本信息，为今后临床医生诊疗提供依据及参考，我院拟加入此登记系统。近年来，不孕妇女越来越多，辅助生殖技术得到长足发展，为广大家庭带来福音，在进行辅助生殖技术前进行遗传学筛查能在根本上减少罕见病、遗传病发生，尤其对有生育异常胎儿史的家庭，遗传筛查或基因筛选尤为关键[25]。

因此，加强儿科、产科和产前咨询医生的培训，让其认识到罕见病的存在尤其重要。建议加强对儿科医生在罕见病领域的培训，提高临床医生对罕见病的认识，并将更多的罕见遗传代谢性疾病纳入新生儿筛查项目，使患儿能尽早被诊断，获得及时治疗。为了能从根本上杜绝此类疾病发生，尤其需要产前咨询、优生优育科医生详细了解父母情况，对有家族遗传病或特殊疾病的家庭，或曾有过异常妊娠的家庭，做好遗传学及基因方面筛查，杜绝再孕异常胎儿发病风险。优生优育，利在千秋。