来曲唑联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征的临床疗效

王慧玲

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)在育龄期妇女中的发病率为5.6%［1-3］,是妇科常见的内分泌代谢性疾病,患者如果得不到及时有效的治疗,最终会造成患者生殖功能障碍。克罗米芬(clomiphene citrate,CC)影响PCOS 患者的子宫内膜生长和宫颈黏液产生,克罗米芬具有弱雌激素和抗雌激素的双重作用,是公认的一线促排卵药物,不利于受精和胚胎着床,可以提高排卵率,造成所谓的“高排低孕”问题［4-6］。来曲唑(letrozole,LE)作为第3 代芳香化酶抑制剂,通过增加促性腺激素的分泌而促进卵泡的发育,可阻断98%以上的芳香化酶活性,成为促排卵治疗中另一种可供选择的药物［7］。2016 年6 月～2018 年11 月本院收治的80 例PCOS 患者,服用来曲唑联合克罗米芬进行治疗,疗效显著,总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年6 月～2018 年11 月本院收治的160 例PCOS 患者,随机分为实验组和对照组,每组80 例。其中实验组患者年龄22～41 岁,平均年龄(28.85±4.06)岁,患者病程1～11 年,平均病程(6.75±2.21)年,患者体质量指数(BMI)为24～35 kg/mg2、平均(29.45±3.27)kg/mg2；对照组患者年龄21～41 岁,平均年龄(27.65±4.46)岁,患者病程1～10 年,平均病程(6.35±2.17)年,BMI 为23～35 kg/mg2,平 均BMI 为(28.45±3.15)kg/mg2。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合《多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识》(中华医学会妇产科学分会内分泌学组颁布)［8］以及荷兰鹿特丹标准［9］；②符合WHO 颁布的第五版精液检查与处理实验室手册中的相关标准［10］,配偶的精液正常；③无子宫肌瘤、子宫内膜息肉,子宫形态正常,至少一侧输卵管通畅,无卵巢囊肿;④有正常性生活>1 年,已婚,未避孕,早卵泡期血清卵泡刺激素<10 U/L。排除标准［11］：①由于垂体或下丘脑性闭经、卵巢早衰引起的排卵障碍;②患子宫畸形、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等疾病,既往有卵巢手术史;③精神疾病患者；④接触致畸量的药物、毒物及射线。

1.2 方法 实验组采用来曲唑联合克罗米芬治疗,月经后第5 天给予克罗米芬(上海衡山药业有限公司,国药准字H31021107) 和来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H19991001)治疗,克罗米芬服用,1 次/d,50 mg/次,来曲唑服用,1 次/d,2.5 mg/次,治疗5 d 为1 个周期。对照组患者单独服用克罗米芬治疗,月经后的第5 天服用,1 次/d,50 mg/次,治疗5 d 为1 个周期。月经后第10 天检测卵泡直径大小、子宫内膜厚度,如果患者有尿促黄体生成素出现峰值时,最大卵泡直径>16 mm,6000～10000 U 的HCG 肌内注射,诱发患者排卵,排卵后30 d 时,检查原始心管搏动和孕囊。如果多于4 个直径>14 mm 的卵泡,不给予HCG注射,避免卵巢过度刺激综合征。注射HCG 48 h 后,无成熟卵泡,再次注射HCG,仍无成熟的卵泡,则患者为黄素化未破裂卵泡综合征。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组患者成熟卵泡发育率、单个卵泡发育率、排卵率、妊娠率、HCG 注射日子宫内膜厚度以及并发症发生情况。排卵率=排卵数目/周期成熟卵泡数目×100%,成熟卵泡发育率=成熟卵泡数目/周期卵泡总数×100%。并发症包括卵巢囊肿、多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征、黄素化未破裂卵泡综合征等。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者成熟卵泡发育率、单个卵泡发育率、排卵率、妊娠率、HCG 注射日子宫内膜厚度比较 实验组患者成熟卵泡发育率为87.8%(108/123),单个卵泡发育率为95.2%(80/84),排卵率为73.2%(60/82),妊娠率为52.5%(42/80),HCG 注射日子宫内膜厚度为(9.41±1.78)mm；对照组患者成熟卵泡发育率为56.0%(51/91),单个卵泡发育率为58.7%(37/63),排卵率为43.9%(25/57),妊娠率为8.8%(7/80),HCG 注射日子宫内膜厚度为(6.23±1.29)mm。实验组成熟卵泡发育率、单个卵泡发育率、排卵率、妊娠率均高于对照组,HCG 注射日子宫内膜厚度大于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组并发症发生情况比较 实验组发生卵巢囊肿1 例、多胎妊娠16 例、黄素化未破裂卵泡综合征13 例；对照组发生卵巢囊肿4 例、卵巢过度刺激综合征发生2 例、多胎妊娠7 例、黄素化未破裂卵泡综合征31 例。实验组并发症发生率37.5%低于对照组的55.0%,差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

PCOS 对8%～12%育龄期妇女生育造成影响,其流产发生率是正常妇女的3 倍。PCOS 发病机制复杂,几乎影响女性一生的生殖生理状态,涉及卵巢、垂体、肾上腺、脂肪细胞及胰腺内分泌等多系统、多脏器,且导致2 型糖尿病、动脉粥样硬化以及心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)的各种心脏代谢危险因素有关,如肥胖、高胰岛素血症、糖尿病、血脂异常等。生育障碍中由于排卵功能障碍导致不孕的患者约占40%［12］。PCOS 病因复杂,基本特征包括高雄激素表现或透明质酸(HA)、排卵功能异常、卵巢多囊样改变(PCO)等,是以高雄激素、持续性无排卵、胰岛素抵抗为特征的内分泌紊乱症候群［13-15］。PCOS 主要的治疗方法包括：降低雄激素水平：研究发现螺内酯联合口服避孕药对于PCOS 患者抑制治疗多毛症的疗效高于单独使用其中任何一种药物。用螺内酯联合口服避孕药组合成功治疗多毛症需要至少6 个月的治疗。生活方式干预：进行生活方式的调整,减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状,改善胰岛素抵抗。生活方式干预结合药物治疗有助于调节PCOS 患者生殖内分泌及脂代谢水平,缩小卵巢体积,促进排卵。促排卵：Mejia等［16］将70 例根据鹿特丹标准诊断为不孕症和PCOS的18～40 岁妇女,随机分为两组：35 例单用来曲唑,35 例用来曲唑联合克罗米酚。结果来曲唑联合克罗米酚组,在统计学上有更高的排卵率。改善胰岛素抵抗：Mitwally 等［17］将符合鹿特丹标准的PCOS 患者登记并随机接受达英-35 或二甲双胍治疗,疗程6 个月,治疗后发现口服二甲双胍导致BMI、腰围和胰岛素抵抗作用显著,口服达英-35 对血清黄体生成素(LH)和雄激素的降低作用显著。

CC 具有抗雌激素作用,一直被作为促排卵治疗的经典药物,CC 的促排卵率为70%～80%,而受孕率仅约30%［18］,早期流产率、卵巢过度刺激综合征的发生率升高［19］。CC 通过与内源性雌激素竞争下丘脑部位的雌激素受体,促进卵泡刺激素及尿黄体生成素分泌增加,阻断雌激素对下丘脑的负反馈抑制,促进卵泡发育。CC 对中枢神经的反馈作用,导致治疗后未破裂卵泡黄素化综合征发生率升高。导致宫颈黏液分泌量降低,性状黏稠,具有拮抗宫颈以及子宫内膜上雌激素受体作用,精子穿行受阻,临床妊娠率较低,子宫内膜组织的容受性降低而影响受精卵着床。

LE 作为第三代芳香化酶抑制剂用于促排卵治疗,在不孕症患者的促排卵治疗中发挥重要的作用,不通过与雌激素受体结合,对子宫内膜及宫颈黏液的影响较小,LE 减少雌激素合成,增加内源性促性腺激素的分泌,解除雌激素对促性腺激素释放的负反馈作用,从而有效刺激卵泡发育,有利于精子穿透和受精卵着床。提高卵巢内的雄激素水平,在外周通过阻止雄激素向雌激素转化,增加卵泡刺激素受体表达,促进卵泡发育［20］。由于PCOS 患者不孕症患者临床促排卵时,导致卵巢过度刺激综合征的发生率提高,容易诱发多个卵泡生长发育,促进单个卵泡生长发育及优势化选择十分重要［21］。