刘彩凤 李思婷 王志国
中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京 100700
声带小结以声音嘶哑、局部结节为典型表现,结节的大小、位置等均会影响音哑程度[1],本病病情顽固。西医认为发声过度引起声带黏膜局限性创伤性炎症反应,主要在声带边缘的黏膜上皮下间隙,早期充血水肿,晚期上皮增生角化、间质纤维化及玻璃样变[2]。主要治法是早期肾上腺皮质激素与抗生素联用控制炎症消除水肿[3],病久影响发声者手术治疗[4],但有损伤神经等不可逆损伤风险[5]。许多中医采用软坚散结法治疗并报道有效方剂,其中包含的重要药物配伍规律可通过数据挖掘技术深入挖掘和探讨。本研究将采用频次统计分析、关联规则分析、聚类分析研究软坚散结法治疗声带小结的用药规律,为临床医师提供借鉴。
计算机检索CNKI、万方、VIP、CBM,专业检索举例:CNKI(SU=“软坚” OR SU=“散结” OR SU=“消症”OR SU=“消坚” OR SU=“消积”)AND(SU=“声带小结” OR SU=“慢性炎症性喉炎” OR SU=“喊叫小结”)。检索时限:建库至2019 年9 月。
将检索的题录导入Note Express 3.2,去重后阅读标题和摘要初筛文献,再阅读全文依据纳排标准最终筛选。纳入标准:①有软坚散结功效的中药复方治疗声带小结的文献;②处方有明确的药物组成、剂量、疗程及疗效;③文献类型为随机对照研究、经验报道等。排除标准:①文献综述,单味中药、中成药研究,以及外敷、熏蒸、离子导入等非中药口服方式治疗的研究;②处方成分列举不全的研究。
参照《中药学》[6]对药物别名和俗称规范化处理。例:千层纸、玉蝴蝶→木蝴蝶;山豆根→北豆根;藏红花→红花;元参→玄参;象贝→浙贝母等。方剂中出现的药物无论剂量大小均纳入研究。
采用WPS 2019 进行信息录入建立基础数据库,分别以“1”或“0”代表药物“存在”或“不存在”,以该逻辑属性建立药物属性稀疏矩阵表,并进行单味药物频数统计分析和功效分类分析;应用Clementine 12 建立Apriori 关联分析模型,设置相应参数分析高频药物使用关联规则,并对使用频次≥10 的中药进行分析建立“网络图”节点。运用SPSS 23.0 对频次≥10 的变量进行R 型聚类,聚类方法设置为组间连接,区间设置为平方欧式距离,得出聚类分析树状图。
研究最终纳入55 篇文献,文献检索及筛选流程详见图1。
图1 文献检索及筛选流程图
参照国标《中医临床诊疗术语·证候部分》[7]和《中医耳鼻喉科学》[8]总结纳入文献辨证分型,发现43 篇文献在核心方基础上加减用药,余12 篇涉及8 种证型,见表1。其中有2 篇文献同时涉及两种证型,分别为肝郁脾虚兼痰瘀互结证和脾阳虚兼痰瘀互结证,10 篇文献分别涉及1 种证型。
表1 中医证型分布
研究涉及中药133 种使用频次为631,按频次降序前20 位见表2。
133 味中药按功效共分28 类,有15 类使用频次>10,按频次降序见表3。
复方用药的关联分析应用Clementine 12 进行建模,采用Apriori 算法对高频药物进行关联规则分析。设置参数:支持度≥10%,置信度≥80%,前项数≤5,分析得出有效事务数为55,最小支持度为10.91%,最大支持度为36.36%,最小置信度为80%,最大置信度为100%。根据支持度越高,规则出现频率越高的原则[9],得软坚散结法治疗声带小结的常用药对见表4。网络图可使药物间的关联规则及关系强度一目了然,图2中各节点代表不同种类中药,节点间连线越粗表明药物间关系越强,被同时使用的概率越高。
表2 常用中药分布
表3 常用中药功效分布
表4 药物关联规则结果(支持度≥10%,置信度≥80%)
采用SPSS 23.0 对频次≥10 的中药进行聚类分析,结合方剂学理论得到3 个聚类方,依次命名为C1~C3 方:C1 方:三棱、莪术、海藻、昆布、桃仁、红花;C2 方:玄参、麦冬、生地黄、浙贝母、夏枯草;C3 方:白术、茯苓、桔梗、木蝴蝶、甘草。见图3。
图2 药物关联网络图
图3 聚类分析树状图
关联规则分析是指若两个以上事物之间存在一定的联系,其中的一个事物就可能通过其他事物进行预测[10],应用到中医领域可探究药物配伍规律[11]。R 型聚类是针对变量数据进行的聚类分析[12],应用于没有明确分类指标情况下的聚类分析,了解各变量组合间的亲疏程度,挖掘中药治病的核心处方[13]。
软坚散结法是后世对《内经》“坚者削之,结者散之”理论的应用与发挥,指采用中医中药折人体包块坚硬难攻之势,削包块结聚肿大之形,直接软化缩小或消散局部结节、增生等病灶。纳入研究有43 项在本法指导下拟定基本方再灵活加减,此“辨病论治”观点为数据挖掘核心处方提供依据。
用药频次分析显示桔梗、甘草应用最多,可祛痰引药达病所,适用于咽喉疼痛伴不清爽轻症[14]。浙贝母、玄参、木蝴蝶、海藻、昆布、茯苓化痰散结。蝉蜕利咽开音。麦冬滋阴润燥散结适合声带小结伴咽喉干燥者。桃仁、红花、赤芍、三棱、莪术化瘀散结,适于小结质硬、色红暗者。现代药理研究证明,桃仁、红花[15]、三棱、莪术[16]、海藻、昆布[17]均有抗凝血作用,能改善微循环抑制组织异常增生消散声带小结[18],可见血瘀痰凝是本病主要的病理特点[19]。关联规则分析结果发现,桔梗、木蝴蝶,海藻、昆布,莪术、三棱,茯苓、白术是治疗小结的常用药对。其中海藻、昆布化痰软坚,三棱、莪术化瘀散结,周玉霞等[18]报道,在活血化痰基础上加两药对临床疗效确切。木蝴蝶、桔梗清肺化痰利咽协同作用促进声带局部病灶消散,适用于小结略红、咽干咳嗽者。白术、茯苓健脾祛湿化痰,从“脾为生痰之源”的角度治病求本。
采用以方测证的方法对聚类分析结果进行解析,C1 方:三棱、莪术、海藻、昆布、桃仁、红花,是活血化痰散结的核心组合,适用于痰瘀互结型初期或结节质硬顽固者;C2 方:以麦冬、生地黄、玄参滋阴润燥,浙贝母、夏枯草清热散结,适用于阴虚痰凝,痰湿化热者;C3方:以白术、茯苓、甘草健脾利水,以杜生痰之源,桔梗、木蝴蝶化痰利咽散结,主要适用于脾虚湿盛,咽喉黏腻有痰者。C2~C3 方在驱邪的同时兼滋阴养血健脾,扶正与驱邪并举。
综上,声带小结当辨其虚实,实者多痰瘀,虚者责之气血阴,久则化热。治疗以消痰化瘀散结为主兼顾扶正。同时注意在口服中药时要配合禁声或矫正发声等辅助治疗,保守治疗无效时要及时手术以免延误病情[20-21]。