EGFR靶向治疗的现状 机遇和挑战

高琳 虞永峰 陆舜

作者单位：上海交通大学附属胸科医院肿瘤科，上海市肺部肿瘤临床医学中心（上海市 200030）

肺癌已经成为肿瘤死亡的第一大原因[1]。2000年以来，DNA 测序技术的进步提高了人们对肺癌的认识。肺腺癌中最常见的驱动基因是KRAS（32%）和EGFR（11%）[2]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是酪氨酸激酶受体家族，表达于包括肺癌在内的多种类型的肿瘤。EGFR 通过激活关键的致癌信号通路，包括Ras-Raf-Mek 和PI3KAkt-mTOR，参与肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成[3]。EGFR 抑制剂的应用明显改善了晚期肺癌患者的生存，并开启了肺癌个体化治疗时代。本文旨在对EGFR抑制治疗药物进行综述。

1 现状

1.1 第一代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂

1.1.1 吉非替尼 在一线治疗中，3 项研究（IPASS，WJTOG3405 和NEJ002）结果显示：在晚期EGFR 突变非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者中，与化疗相比，吉非替尼明显改善无进展生存（progression-free survival,PFS）和客观缓解率（objective response rate，ORR），然而总生存（overall survival,OS）无明显差异[2]。一项Ⅳ期研究显示，吉非替尼一线治疗晚期EGFR 突变NSCLC 患者的中位无进展生存（median PFS,mPFS）为9.7 个月，ORR 为50.0%[2]。CTONG1304 研究[4]针对既往接受吉非替尼和化疗进展后的NSCLC 患者，结果提示再次给予吉非替尼仍然有效。

1.1.2 厄洛替尼 厄洛替尼用于NSCLC 一线治疗的主要证据来自于ENSURE、OPTIMAL、CTONG 0802 和EURTAC 研究。与含铂双药化疗相比，厄洛替尼显示出更好的mPFS 和ORR，但未显示OS 获益[2]。

1.1.3 埃可替尼 埃可替尼是国产的第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs），仅在中国人群中进行了研究。CONVINCE 研究证实了在EGFR 突变晚期NSCLC 患者的一线治疗中，埃可替尼相比化疗改善了患者的mPFS[2]。ICOGEN 研究发现在二线治疗中，埃可替尼相比吉非替尼在PFS 上显示出非劣效性[2]。

1.2 第二代EGFR-TKIs

1.2.1 阿法替尼 阿法替尼在NSCLC 领域的研究数据主要来自于LUX 系列研究，包括LUX-Lung 3/6/7/8等[2]。在一线治疗中，阿法替尼显示出优于化疗的PFS 获益，改善ORR，提高患者的生存质量，且对EGFR 罕见突变（如G719X、S7681、L861Q）效果显著。与吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼延长了患者的PFS 和OS。LUX-Lung 8 研究奠定了阿法替尼在肺鳞癌中的二线治疗地位。而且在对第一、二代EGFR-TKIs 耐药的无T790M 突变患者中，应用阿法替尼仍能取得临床获益。

1.2.2 达克替尼 达克替尼一线治疗晚期NSCLC 的疗效明显优于吉非替尼，患者mPFS 为14.7 个月，中位生存期（median OS，mOS）为34.1 个月，30 个月OS 率为56.2%[5]。在二线及以上治疗，ARCHER 1 009 和BR.26研究均发现达克替尼与厄洛替尼具有相似疗效[2]。

1.3 第三代EGFR-TKIs

1.3.1 奥希替尼 奥希替尼是一种不可逆的抑制剂，通过位于ATP 位点的Cys797 残基与EGFR 结合。

一线治疗中，FLAURA 研究[6]发现奥希替尼明显改善患者生存，对比第一代TKIs，奥希替尼组的mPFS 为18.9 个月；两组ORR 相似，奥希替尼组中位缓解持续时间（median duration of response,mDoR）为17.2 个月mOS 为38.6 个月。治疗EGFR 罕见突变患者的mOS 为8.9 个月，其中L861Q 患者的mOS为19.3 个月，1 例19 号外显子插入（19 exon ins）患者治疗后出现长达16.8 个月的部分缓解（partial response，PR）。该研究中EGFR 罕见突变人群的临床获益低于敏感突变患者，还需通过进一步前瞻性研究确认。

二线治疗中，AURA 研究[7]显示，奥希替尼对EGFR-TKIs 治疗后进展的T790M 突变患者显著优于化疗，奥希替尼组ORR 为62%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为90%，mPFS 为12.3 个月。

奥西替尼三线治疗NSCLC 患者同样具有优势，其mPFS 和ORR 显著优于多西他赛+贝伐珠单抗[8]。

1.3.2 阿美替尼 阿美替尼是唯一一个已上市的国产第三代EGFR-TKIs。本研究组开展的一项Ⅱ期临床研究[9]，阿美替尼治疗经治EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者，结果显示了较佳的临床获益，ORR 为52%，DCR 为92%，mPFS 为11个月。

1.3.3 其他第三代EGFR-TKIs 伏美替尼和abiv ertinib 是国产的第三代EGFR TKIs，治疗T790M 突变患者疗效较好，其中abivertinib 对无症状的脑转移（brain metastasis,BM）NSCLC 也可以达到良好的效果[10]。其他高效、选择性第三代EGFR 抑制剂（如AZD3759、TAS-121、ASP8273 等）正在研发中。

1.4 第一、二、三代EGFR TKIs 比较

在疗效方面，不同的第一代药物之间疗效无显著性差异，第二代比第一代药物疗效更佳。与吉非替尼相比，阿法替尼降低了肿瘤进展风险并显著改善了ORR。第三代药物相对于第一、二代药物显示出更强大的抗肿瘤活性，且对T790M 突变和BM 治疗效果更好。

在安全性方面，EGFR-TKIs 的安全性和耐受性均良好。最常见的不良反应（adverse events，AEs）是皮肤和胃肠道反应。第二代药物的AEs 较第一、三代严重，第三代TKIs 的AEs 最少。因此，在临床中除了考虑TKIs 的疗效外，还需要根据不同药物的AEs 特征选择TKIs。

1.5 第四代EGFR TKIs

EAI045 是首个第四代EGFR 抑制剂，与ATP 位点的结合不依赖于Cys 797，从而克服了T790M /C797S 突变患者的耐药问题。临床前研究发现，EAI045 与西妥昔单抗治疗EGFR 三重突变（L858R /T790M C797S）NSCLC 具有明显的协同作用[11]。

JBJ-04-125-02 是在EAI045 基础上开发的小分子变构抑制剂，抑制活性更强。临床前研究表明，JBJ-04-125-02 单药显示较好的肿瘤抑制效果。与EAI045+西妥昔单抗相比，奥希替尼+JBJ-04-125-02毒性更低，抗肿瘤活性更强[12]。

布加替尼（brigatinib）是一种选择性的双靶点（ALK/EGFR）抑制剂，对T790M 获得性耐药突变患者的ORR 为25%[2]。布加替尼联合西妥昔单抗在EGFR/C797S/T790M 三重突变NSCLC 患者中显示出不俗效果，因此布加替尼有望克服C797S 耐药，成为第四代EGFR-TKIs[13]。

1.6 EGFR 单克隆抗体

EGFR-TKIs 靶向于EGFR 受体的胞内结构域，而EGFR 单抗则结合EGFR 受体的胞外结构域阻断该信号通路，EGFR 单抗通常与化疗联用。

1.6.1 西妥昔单抗 一线治疗中，LUCAS、SWOG S0342 和FLEX 等研究显示西妥昔单抗+化疗较单纯化疗或放化疗明显改善患者的PFS 和OS[14]。但在二线及以上治疗中，西妥昔单抗+化疗并未改善生存，且明显增加AEs[15]。

1.6.2 necitumumab INSPIRE 研究[16]发现，化疗+necitumumab 与单化疗在NSCLC 患者中无明显生存差异。SQUIRE 研究[17]显示与化疗相比，一线使用昔妥珠单抗+化疗明显改善Ⅳ期肺鳞癌患者的生存。

1.6.3 panitumumab 对于晚期NSCLC 患者，与化疗相比，一线使用panitumumab 联合化疗并不能提高疗效，反而增加了AEs[18]。

1.6.4 matuzumab 在晚期NSCLC 患者中，二线使用matuzumab+化疗对比单纯化疗，能够改善ORR和mOS，但差异无统计学意义[19]。

1.6.5 nimotuzumab JapicCTI-090825 研究[20]中，nimotuzumab+顺铂/长春瑞滨+胸部放疗治疗局部晚期NSCLC 有效，ORR 为70%，mPFS 为11.1 个月。

目前大部分临床研究表明，EGFR 单抗联合化疗是安全的，但生存获益不明显。未来的研究重点在于发掘有效的预测生物标志物从而选择可能获益的人群。

2 机遇

2.1 联合治疗

2.1.1 与抗血管药物联合 与一线使用厄洛替尼单药相比，厄洛替尼+贝伐珠单抗可以改善NSCLC 患者的生存，1年PFS 率为55%，但PFS 获益并未体现在OS 方面[2]。RELAY 研究[21]显示，与单药TKIs 治疗相比，厄洛替尼+ramucirumab 明显改善NSCLC 患者的PFS 和DCR。阿法替尼+贝伐珠单抗治疗对EGFR 突变获得性耐药NSCLC 患者具有良好的临床疗效，DCR 达90.7%[22]。

2.1.2 与化疗联合 一线治疗中，与化疗或单药吉非替尼相比，化疗+吉非替尼明显改善了NSCLC 患者的PFS 和OS[23]。Xu 等[24]开展的一项针对EGFR 敏感突变肺腺癌研究中，培美曲塞+卡铂+埃可替尼组的PFS、ORR 和DCR 均明显优于埃可替尼单药。二线治疗中，与单化疗相比，吉非替尼+化疗并未改善NSCLC 患者的mPFS，且OS 更差，提示在肿瘤进展后继续在化疗基础上使用第一代TKIs 可能会导致更差的临床结局[2]。Yang 等[25]研究发现，对第一代TKIs 耐药的患者，继续使用以往TKIs 药物联合S1化疗安全且有效。无论治疗的顺序如何，厄洛替尼+化疗可显著提高患者的生存获益[26]。

2.1.3 与免疫治疗联合 在晚期EGFR 突变NSCLC患者中，纳武利尤单抗+厄洛替尼的ORR 为15%，24周PFS 率为48%，DoR 最长者达38.2 个月[27]。虽然免疫治疗+EGFR-TKIs 显示出良好的初步疗效，但AEs 发生率也更高。因此，除程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）之外的其他生物标志物研究可能有助于选择合适的患者进行联合免疫治疗。

2.1.4 不同EGFR 抑制剂的联合治疗 一项Ⅰb 期研究[28]中，阿法替尼+西妥昔单抗对第一代TKIs 获得性耐药且阿法替尼治疗后再次进展的患者有效，ORR为11%，mPFS 为2.9 个月。

2.1.5 其他联合治疗 厄洛替尼基础上联合抗激素药物福维司群能够改善患者的PFS 和OS[29]。厄洛替尼联合tivantinib（MET 抑制剂）较厄洛替尼单药相比，改善患者生存，且耐受性更好[30]。ECOG-ACRIN 1 512研究[31]中，与单药厄洛替尼相比，卡博替尼单药和厄洛替尼+卡博替尼组的PFS 均显著提高。

2.2 辅助/新辅助治疗

2.2.1 新辅助治疗 CTONG1104 研究[32]比较吉非替尼与化疗在术后患者中的疗效。吉非替尼组中位无病生存期（disease-free survival，DFS）明显长于化疗，OS 无明显差异。因此，吉非替尼对DFS 获益患者的生存优势并未转化为OS 获益。厄洛替尼将根治性切除率提高至68.4%，病理学缓解率为21.1%，ORR 为42.1%，mDFS 为10.3 个月，OS 为51.6 个月[33]。INN06 研究[34]中，西妥昔单抗+顺铂+多西他赛治疗组中51.3%患者在术前达到PR，8%患者术后证实为病理完全缓解，mPFS 为22.5 个月，mOS 未达到，5年OS 率为58%。

2.2.2 术后辅助治疗 EVAN 研究[35]显示，厄洛替尼相比化疗提高了2年DFS 率。SELECT 研究[36]中，厄洛替尼组mDFS 和mOS 均未达到，与历史数据相比，改善了2年DFS 率，降低了复发率，且复发后再次接受厄洛替尼治疗的患者能够持久获益。ADAURA研究[37]最新结果显示，奥希替尼1、2、3年DFS 率分别为97%、89%、79%，远高于安慰剂组；肿瘤复发或死亡风险降低79%，OS 结果值得期待。

3 挑战

3.1 EGFR TKIs 耐药

几乎所有患者在EGFR-TKIs 治疗后24 个月内均出现疾病进展。耐药机制包括EGFR 依赖性和非依赖性耐药。第三代TKIs 耐药患者中，约1/3 是EGFR 继发性突变，主要发生在C797、L718 和L792残基上。

3.1.1 EGFR 依赖性耐药 超过50%EGFR 依赖性耐药由T790M 突变引起，奥希替尼是针对T790M 突变的抑制剂，而C797S 点突变是奥希替尼常见耐药突变。布加替尼+西妥昔单抗在EGFR del19/C797S/T790M 三突变介导的耐药患者中显示出协同作用。EAI045 和JBJ-04-125-02 是专门针对C797S 的第四代EGFR-TKIs。Exon20 ins 是近年来EGFR 耐药机制的研究热点，amivantamab 在Exon20 ins 患者中的ORR 为36%，DCR 为67%，mPFS 为8.3 个月[38]。其他有效的药物包括波齐替尼、TAK-788 和luminespib。

3.1.2 EGFR 非依赖性耐药 主要机制是MET 和HER2 信号通路的激活，其他耐药机制包括PI3K/Akt/mTOR、RAS-MAPK 信号通路紊乱，上皮细胞-间充质转化（epithelial-mesenehymal transition，EMT）和小细胞表型转化等。

由本研究组牵头的Ⅰb 期临床研究表明，奥希替尼+沃利替尼（MET-TKI）对于MET 扩增患者具有强大的抗肿瘤活性，ORR 为64%（均为PR），mPFS 可达9.1 个月[39]。卡马替尼+吉非替尼对EGFR 突变伴MET 扩增的NSCLC 患者初步有效，整体ORR 为27%，MET 拷贝数≥6 患者的ORR 为47%[40]。

3.2 对中枢神经系统转移灶的治疗

与单药埃克替尼相比，放疗+埃可替尼治疗改善颅内PFS。埃可替尼的中位颅内PFS（intracranial PFS，IPFS）优于全脑放疗+化疗[41]。与其他TKIs 相比，奥希替尼血脑屏障穿透能力更强，抗中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤活性更高，高剂量（160 mg）对BM 疗效增强，颅内ORR 为70%，中位IPFS 为11.7 个月[42]。OCEAN 研究[43]首次探索了T790M 伴BM 的患者在接受放疗前给予奥希替尼的疗效，结果显示脑转移病灶缓解率为70%，中位IPFS为7.1 个月，提示该人群在接受脑放疗前接受奥希替尼治疗效果更佳。此外，lazertinib 和阿美替尼也对BM 显示出临床疗效。

EGFR-TKIs 治疗软脑膜转移（leptomeningeal metastasis，LM）患者的数据较少。AURA3 研究[42]中，奥希替尼初步显示出活性，57.1%（4/7）的LM 患者治疗有效。

4 结语

在非鳞癌NSCLC 中，EGFR 突变约占15%～40%。靶向EGFR 的治疗包括EGFR-TKIs 和EGFR 单抗。EGFR 单抗有潜力成为放疗或化疗增敏剂，用于治疗EGFR 突变NSCLC。EGFR-TKIs 明显改善患者PFS，并且较化疗更安全。尽管EGFR-TKIs 被批准作为EGFR 突变晚期NSCLC 的首选治疗方法，但主要的临床试验并未显示OS 获益。

对于EGFR 突变患者而言，TKIs 耐药是一个无法避免的巨大临床挑战。CNS 是最常见的进展部位，奥希替尼较其他TKIs 有更好的血脑屏障穿透活性和抗脑转移灶活性。经第一、二代TKIs 治疗的患者，高达50%会产生T790M 突变耐药，奥希替尼在随后的二线治疗中显示出PFS 获益。除了最常见的T790M耐药突变，其他耐药机制仍需继续探索。为改善EGFR 突变NSCLC 患者的预后，需要针对不同耐药机制研发新的抑制剂，并探索联合治疗的效果。