小细胞肺癌治疗新进展

张爽 程颖

作者单位：吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科（长春市 130000）

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）发生发展机制复杂，患者生存期不理想，治疗进展甚微。但随着免疫治疗、小分子抗血管药物以及新的化疗药物在SCLC 领域的研究深入，上述药物逐渐实现从SCLC 后线到一线的全面进展，建立了SCLC 治疗的新标准。与此同时，随着生物信息学的进步，检测手段日新月异，分子机制的探索使SCLC 分子分型初步显现，SCLC 向精准治疗的发展充满希望。本文将从免疫治疗、小分子抗血管药物、新兴化疗药物及精准治疗对SCLC 治疗进展进行综述。

1 SCLC 免疫治疗

1.1 SCLC 免疫治疗

免疫治疗首先在SCLC 后线治疗开启探索。基于CheckMate 032、KEYNOTE 028 和KEYNOTE 158 研究的结果[1-2]，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗可以使部分SCLC 持久获益，成为SCLC 治疗的重要研究方向。免疫治疗成为广泛期SCLC（extensive-stage SCLC,ES-SCLC）治疗的里程碑。Impower 133 研究[3]证实，在一线标准化疗的基础上增加阿替利珠单抗使ES-SCLC 患者的总生存（overall survival，OS）延长2个月，死亡风险降低30%，也成为30 余年来在ESSCLC 一线系统治疗领域首个获得OS 显著改善的Ⅲ期临床试验，阿替利珠单抗联合卡铂/依托泊苷也获得美国食品药物监督管理局（FDA）批准，成为ESSCLC 一线治疗的新标准。CASPIAN 研究[4]中，度伐利尤单抗联合化疗获得了13.0 个月的OS，也获批ESSCLC 一线治疗的适应证。免疫治疗在SCLC 一线和二线治疗领域也不断有新的结果呈现。CASPIAN 研究[5]最新的结果显示，度伐利尤单抗联合化疗组（D+EP）中位OS 显著优于单纯化疗，另外在12 个月和24 个月OS 率方面，D+EP 同样具有优势，提示D+EP 治疗能够为ES-SCLC 患者带来持续的OS 获益。同步更新的度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗组（D+T+EP）组的数据显示，与化疗相比，D+T+EP治疗无论是在中位OS 还是中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）均不具有优势，尽管在12 个月和24 个月OS 率方面，D+T+EP 组优于化疗组，但与D+EP 组相似，D+T+EP 治疗明显增加不良反应发生率，未成为ES-SCLC 新的治疗选择。

除了程序性细胞死亡配体1（programmed deathligand-1,PD-L1）抑制剂外，程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death protein -1，PD-1）抑制剂也在ES-SCLC 一线治疗中进行了探索。KEYNOTE 604研究[6]是首个PD-1 抑制剂联合化疗一线治疗ESSCLC 的Ⅲ期研究，研究比较了帕博利珠单抗联合标准化疗（卡铂或顺铂/依托泊苷）与安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC 的疗效和安全性，研究的主要终点与Impower 133 相似，均为PFS 和OS 双终点。该研究设定了两次中期分析，采用固定次序检验策略，PFS获得统计学意义后进行OS 分析。在第二次中期分析时，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位PFS 比较的P值达到了预设的阈值，然而最终分析时，两组的中位OS 比较没有达到预设的阈值（P=0.012 8），因此KEYNOTE 604 研究没有获得OS 的阳性结果。除了统计假设方面的因素外，此结果还与帕博利珠单抗联合化疗组纳入了更高比例的预后更差的脑转移患者以及肿瘤高负荷患者有关。另一个PD-1 抑制剂纳武利尤单抗联合化疗在ES-SCLC 一线治疗的Ⅱ期随机对照研究ECOG-ACRIN EA5161[6]也公布了结果，这项Ⅱ期临床试验的主要终点为PFS，其结果与KEYNOTE 604 研究结果相似，纳武利尤单抗联合化疗仅有PFS 改善，OS 差异无统计学意义。

目前，ES-SCLC 一线免疫治疗的研究发现，研究人群、研究设计、治疗周期、研究药物和后续治疗方面的差异可能是没有获得一致性结论的原因。然而，几项研究的OS 曲线提示，在SCLC 患者中免疫联合化疗的优势在6 个月内并未显现，而免疫治疗在1、2年OS 率的改善是得益于完成免疫联合化疗诱导治疗后的免疫维持治疗还是免疫治疗持久的疗效仍然不清楚，但在CheckMate 451 研究[7]中并没有看到免疫维持治疗带来OS 的获益。免疫联合化疗与单纯化疗两条生存曲线在开始交织在一起，可能与部分SCLC 患者不能从免疫治疗中获益，甚至出现超进展有关，筛选出能够从免疫治疗中获益的SCLC 患者至关重要。

1.2 SCLC 免疫治疗标志物的探索

标志物的研究一直是免疫治疗研究的热点。SCLC 治疗中也进行了这方面的探索，研究发现SCLC 患者中无论是在肿瘤细胞中还是在肿瘤细胞联合免疫细胞中，PD-L1 的表达都不能预测免疫联合化疗一线治疗SCLC 的疗效。虽然帕博利珠单抗单药治疗实体瘤的KEYNOTE 158“篮子”研究[8]，与低肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）的患者相比，高TMB 的患者有更高的客观缓解率（objective response rate，ORR），但在Impower 133 研究中[3]，TMB未能预测SCLC 免疫联合化疗的疗效。也有研究发现，T 细胞炎症基因表达谱能够预测免疫治疗疗效，但需要进一步在SCLC 中证实[9]。最新研究发现，低神经内分泌表型的SCLC 有更多的免疫细胞浸润，同时也高表达免疫抑制分子和耗竭型淋巴细胞，提示低神经内分泌表型的SCLC 是更能从免疫治疗中获益的亚型[10]。

1.3 SCLC 免疫治疗模式的探索

另外，合理高效的联合治疗模式也是SCLC 研究的热点。一项研究发现SCLC 肿瘤组织中自然杀伤细胞（natural killer cell,NK）的浸润显著减少[11]，而且NK 细胞减少促进SCLC 的转移，进一步研究发现可溶性IL-2 能够激活IL-15 诱导的NK 细胞活化，或者抑制转化生长因子-β（transforming growth factorβ,TGF-β）信号也能恢复NK 细胞的活性，增加免疫细胞浸润。这项研究提示活化NK 细胞的策略与PD-1/PD-L1 抑制剂发挥协同作用，是充满前景的治疗策略。T 细胞免疫球蛋白和ITIM 结构域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains,TIGIT）是另一个免疫检查点，TIGIT 在CD4+T 细胞、效应CD8+T细胞和NK 细胞中高表达，抑制TIGIT 不仅影响T 细胞免疫，也能够恢复NK 细胞的功能，和 PD-1/PD-L1抑制剂能够发挥协同作用[12-13]。

随着免疫治疗为ES-SCLC 和复发SCLC 带来新的治疗选择，局限期SCLC 的免疫治疗也开始了探索，在局限期SCLC 放化疗后的巩固免疫治疗以及放化疗同步免疫治疗的研究正在进行，这些研究可能成为未来改变局限期SCLC 治疗格局的基础。

2 SCLC 的抗血管治疗

安罗替尼是我国自主研发的小分子多靶点抗血管药物。在多靶点抗血管药物中安罗替尼对血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor rec eptor 2,VEGFR2）抑制活性较强，而且对血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor,FGFR）通路同样具有明显的抑制作用，同时对介导多条信号通路的c-kit 也表现出现较强抑制作用。体外研究证实安罗替尼对SCLC 细胞系有较好的抑制作用[14-15]。

ALTER 1 202 研究是一项安罗替尼治疗三线及以上SCLC 的随机双盲安慰剂对照的多中心Ⅱ期研究[16]，研究的主要终点为PFS。研究发现安罗替尼组中位PFS 显著优于安慰剂组，与安慰剂相比，安罗替尼能够降低81%的疾病进展风险，在PFS 亚组分析中，几乎所有的亚组都能从安罗替尼的治疗中获得PFS 的改善。最常见的治疗相关不良反应中，3 级以上的不良反应是高血压，但通过降压药物容易控制和管理。2019年更新的数据中，OS 的成熟度达78.2%[17]，与安慰剂相比，安罗替尼能够为三线及以上SCLC 患者带来OS 获益，降低47% 的死亡风险，而且6 个月和12 个月的OS 率具有同样的优势。2019年9月国家药品监督管理局（NMPA）批准安罗替尼三线治疗SCLC 的适应证，中国临床肿瘤学会（CSCO）SCLC 诊疗指南（2020 版）中将安罗替尼作为SCLC三线及以上治疗的I 级推荐（2A 类证据）,这也是中国首个获批的SCLC 三线治疗药物。安罗替尼在SCLC 的研究也正在从后线向一线，从单药向联合治疗进行更深入的探索。目前安罗替尼+PD-L1 抑制剂TQB2450 联合化疗一线治疗ES-SCLC 的随机Ⅲ期研究正在进行，期待这项研究能够为ES-SCLC 建立更高效的一线治疗模式。

抗血管治疗联合免疫治疗实现对肿瘤微环境的双重调控，成为SCLC 研究的又一热点。在SCLC 鼠模型中抗VEGF+抗PD-L1 联合治疗有更显著的肿瘤缓解和控制，能够改善生存[18]。安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450 治疗实体瘤的IB 期临床试验[19]中纳入6 例的经治SCLC 患者，3 例患者获得部分缓解（partial response,PR）。一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗ES-SCLC 的多中心、两阶段Ⅱ期临床试验中[20]，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼不仅对敏感复发患者有效，耐药复发的SCLC 患者也可以获得相似的疗效，而且免疫联合抗血管药物治疗的不良反应可以接受。

3 化疗新药lurbinectedin

拓扑替康长期以来是唯一推荐的SCLC 二线治疗的标准治疗选择[21]，但有明显的不良反应，且疗效有限，研究者一直在尝试新的药物，希望能够改善SCLC 二线治疗的窘境。lurbinectedin（PM01183）是一种新型的化疗药物，是海鞘素的衍生物，抑制RNA聚合酶Ⅱ，与DNA 小沟共价连接形成加合物，导致DNA 双链断裂。lurbinectedin 影响致癌基因的转录，诱导凋亡，另外，lurbinectedin 能够抑制趋化因子CCL2、CXCL8 和VEGF 的产生，改善肿瘤微环境[22-24]。一项单臂开放标签的lurbinectedin 单药治疗多种实体瘤Ⅱ期多中心“篮子”临床试验中包含了SCLC 队列[25]。该研究纳入了105 例既往接受一线治疗的SCLC 患者，ORR 为35.2%，中位PFS 和OS 分别为3.5 个月和9.3 个月，但出现明显的骨髓毒性。lurbinectedin 在总体人群的ORR 优于一项Meta 分析[26]中拓扑替康二线治疗SCLC 的ORR（17%），与拓扑替康Ⅲ期临床试验中血液不良反应相比，lurbin ectedin 血液学不良反应相对较低，容易管理。基于该项研究的结果，2020年6月FDA 加速批准lurbin ectedin 用于二线治疗既往含铂化疗进展后的ESSCLC 患者。然而lurbinectedin 联合多柔比星对比环磷酰胺+多柔比星+长春新碱或拓扑替康治疗一线含铂化疗失败的SCLC 患者的Ⅲ期验证性研究的初步结果中Lurbinectedin 并没有获得OS 的改善，lur binectedin 联合化疗作为SCLC 二线治疗新的选择仍然面临挑战。此外，lurbinectedin 与免疫检查点抑制剂的联合研究也在探索中。

4 SCLC 的精准治疗

SCLC 一直被当作一种均质性的疾病，不加区分的作为一个整体进行治疗，然而随着检测技术的进步和生物信息学的发展，对SCLC 的认识也不断深入。最近研究发现，根据转录因子表达的差异，可以初步将SCLC 分为4 种不同的亚型，即ASCL1 高表达的SCLC-A 亚型、NEUROD1 高表达的SCLC-D 亚型、POU2F3 高表达的SCLC-P 亚型和YAP1 高表达的SCLC-Y 亚型[27]。对细胞系的研究发现，不同亚型间敏感的治疗选择存在差异。P 亚型（SLFN11 高表达）的SCLC 对聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（poly ADPribose polymerase，PARP）抑制剂治疗最敏感。N 亚型（cMYC 高表达）对Aurora 激酶治疗更敏感。A 亚型（Bcl-2 高表达）对Bcl-2 抑制剂治疗更敏感[28]，另外ASCL-1-Notch-DLL3 信号通路在A 亚型SCLC 发生发展中发挥重要作用，靶向DLL3 的抗体偶联药物Rova-T™虽然在Ⅱ期临床试验中并没有获得阳性的结果，但是靶向DLL3 的CAR-T（AMG 119）和靶向DLL3/CD3 的双特异性抗体AMG757 治疗SCLC 的研究正在进行。研究发现，T 细胞炎症基因表达谱高表达的患者富集在Y 亚型中，而且在Y 亚型的患者中有显著的T 细胞受体重排[28-29]，提示Y 亚型是免疫治疗潜在的获益亚型。

通过标志物筛选SCLC 患者接受治疗的研究已经开启。SUKSES 研究是一项在复发SCLC 中进行的多队列“篮子”研究[30]，其中在标志物匹配治疗组中含有MYC 家族基因扩增或CDKN2A 和TP53 共突变的患者接受Wee-1 抑制剂adavosertib 治疗（SUKSES-C 队列）；RICTOR 扩增的患者接受mTOR抑制剂vistuserib 治疗（SUKSES-D 队列），存在DDR相关途径基因突变的患者接受PARP 抑制剂奥拉帕利治疗（SUKSES-B 队列），尽管SUKSES-C、D 队列由于没有看到显著的疗效已经停止，SUKSES-B 队列仍然非常具有前景，仍在继续进行中。这项研究是首个在SCLC 中进行的标志物驱动治疗的研究，PARP抑制剂维持治疗SLFN11 阳性ES-SCLC 的Ⅱ期研究和CDK4/6 抑制剂治疗RB 野生型的复发SCLC 的Ⅱ期临床试验正在进行中，标志着SCLC 分型而治的探索已经开启。

5 结语

SCLC 作为一种顽固难治的肿瘤，治疗进展相当缓慢，长期以来依托泊苷联合铂类是SCLC 一线标准治疗选择，拓扑替康作为唯一推荐的二线治疗，疗效有限，同时因严重的骨髓毒性，临床应用也受到限制。研究者为解决SCLC 的治疗困境，经过30 余年的不断探索，免疫治疗、新型的化疗药物、多靶点抗血管药物终于在一线、二线和后线治疗中实现突破，为SCLC带来新的治疗标准，更重要的是这些研究进展让研究者对SCLC 治疗的未来充满希望，掀起了SCLC 研究的热潮，促进对SCLC 进化起源、驱动分子机制、肿瘤微环境特征、治疗策略和治疗时机进行深入探索。