裸盖菇素治疗抑郁症研究进展

索星博 巩平平 翟金国

抑郁症目前主要治疗手段为抗抑郁剂治疗[1-2]。然而目前仅有约1/3的患者经治疗得到缓解，有大约1/3的患者治疗无效或是效果不佳[3]。抗抑郁药效果欠佳使研究开始探索其他可能对抑郁症状有改善作用的物质。近年来，大量研究表明裸盖菇素（psilocybin）作为致幻剂具有相对较低的成瘾性和较少不良反应，其联合心理支持在治疗抑郁、焦虑、物质成瘾、强迫症等方面具有显著作用[4-9]。本文就裸盖菇素治疗抑郁症的研究进展作一综述，旨在为裸盖菇素抗抑郁治疗提供理论及实践基础，推动国内开展相关研究。

1 裸盖菇素的药理作用

裸盖菇素化学名为4-磷氧基-N，N-二甲基色胺，是一种非选择性5-羟色胺2A受体激动剂，天然存在于裸盖菇属的蘑菇中[10]。研究表明，裸盖菇素进入人体后首先经肝脏去磷酸化为具有药理活性的代谢物——盖菇素，盖菇素通过与5-羟色胺2A受体高度特异性结合来调节5-羟色胺2A受体数量、下游信号及基因表达，从而影响认知、感觉和情绪等，产生短暂的精神病样症状，其大部分作用效果可被5-羟色胺2A受体拮抗剂酮色林所阻断[8,10-12]。裸盖菇素的起效时间极快，在口服15 min后即可产生主观效应（快乐、幸福、满足等），100 min内达到血药浓度峰值，半衰期约为160 min，药效呈剂量依赖性，但目前研究尚没有确定裸盖菇素的最佳治疗剂量，国外临床试验较常用的剂量为根据体质量0.3～0.429 mg/kg[8,12]。从以上研究看来，裸盖菇素的作用时间很短。但有研究显示裸盖菇素对抑郁症患者的有效治疗时间远大于其半衰期，在单次应用裸盖菇素后6个月，患者的抑郁症状仍持续减轻[5-6]。推测这可能与裸盖菇素致幻的特性有关，在应用裸盖菇素后，患者产生急性主观效应，可能会有效改善远期预后，但这仍需研究证实。

2 裸盖菇素抗抑郁的潜在机制

2.1 减少杏仁核脑血流量CARHART-HARRIS等[13]利用动脉自旋标记技术测量16例难治性抑郁症（treatmentresistant depression，TRD）患者使用裸盖菇素治疗前后脑血流量的变化，结果表明治疗后所有患者的抑郁症状均有不同程度减轻，同时治疗后左侧杏仁核脑血流量显著降低，杏仁核脑血流量降低与抑郁症状减轻存在显著相关。既往研究显示抑郁症患者相对于正常对照杏仁核血流量显著增加[14]，所以左侧杏仁核血流量降低可能是裸盖菇素治疗抑郁症的机制之一。

2.2 改善脑功能连接ROSEMAN等[15]在一项临床试验中利用情绪面孔任务测试面对不同面孔刺激时杏仁核的反应，结果显示19例TRD患者在经过裸盖菇素25 mg辅以心理治疗后抑郁症状均显著减轻，右侧杏仁核对恐惧、中性面孔刺激的反应显著增加，而且杏仁核对刺激反应的改变与抑郁症状改善显著相关。后续研究发现这种对恐惧、中性面孔刺激反应的改变是由腹内侧前额叶皮质（ventromedial prefrontal cortex，VmPFC）-右侧杏仁核功能连接（functional connectivity，FC）减少所导致的[16]。上述研究显示裸盖菇素与传统抗抑郁药对杏仁核的作用机制可能并不相同，传统抗抑郁药作用机制之一是降低杏仁核对负面刺激的反应性[17]。研究表明，这可能与服用裸盖菇素后患者的情绪敏感度及对负面情绪接受度增加有关[18]。所以杏仁核可能是裸盖菇素的主要作用区域之一，而且该药物服用后产生的主观效果可能帮助其更好地发挥抗抑郁作用，未来研究可以对此做进一步的探究。

有研究发现TRD患者在经裸盖菇素治疗后，默认模式网络（default mode network,DMN）内的静息状态功能连接 （resting state functional connectivity，RSFC）显著增加，DMN中VmPFC的双下侧顶叶皮质 （inferior lateral parietal cortex,ilPC）RSFC增加，双侧海马旁（parahippocampus，PH）-前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）的 RSFC 降低，虽然这些改变都与抑郁症状减轻无统计学相关性，但与5周时的治疗反应有关（5周时对治疗有反应者VmPFC-ilPC的RSFC增加明显大于无反应者，PH-PFC的RSFC降低明显高于无反应者）[13]。也有研究显示抑郁症患者DMN内的FC增加[19]。这与上述研究结果不一致，所以裸盖菇素对于DMN的作用机制仍需未来研究进一步探索。

上述研究表明部分脑区功能连接改变可能是裸盖菇素抗抑郁机制之一，未来研究应当更多对这方面进行探索。

2.3 影响脑内谷氨酸代谢MASON等[20]进行了一项随机、安慰剂对照、双盲、平行分组设计试验，对30名健康受试者给予裸盖菇素（0.17 mg/kg），对另外30名健康受试者给予安慰剂形成对照，通过超高质子磁共振波谱评估指定脑区的谷氨酸含量，发现服用裸盖菇素组相对于对照组表现出内侧前额叶皮质中谷氨酸浓度水平较高。既往研究显示抑郁症患者内侧前额叶皮质谷氨酸水平相对于正常对照来说偏低[21]。所以部分脑区谷氨酸水平的改变可能是裸盖菇素抗抑郁机制之一。

3 裸盖菇素治疗抑郁症

DAVIS等[22]进行了一项随机对照试验，将24例重性抑郁障碍患者分为立即治疗组（n=13）和延迟8周治疗组（n=11），研究时间为16周，立即治疗组在第3周（延迟治疗组在第11周）给予裸盖菇素20 mg/70 kg，第4周（延迟治疗组在第12周）给予裸盖菇素30 mg/70 kg，两组在第5周、第8周及延迟治疗组在第13周、第16周通过GRID汉密尔顿抑郁量表 （GRID-Hamilton depression rating scale，GRID-HAMD）评估抑郁症状，结果表明在第5周、第8周，立即治疗组GRID-HAMD得分显著低于延迟治疗组，两组患者在给予裸盖菇素30 mg/70 kg后第1周16例患者（67%）对干预有临床反应（GRID-HAMD评分下降≥50%），14例患者（58%）达到缓解标准（GRID-HAMD≤7分），第4周时，17例患者（71%）有临床反应，13例患者（54%）达到缓解标准。该研究考虑到重性抑郁障碍患者的病情随时间改变，利用延迟对照组减少这种影响，研究结果表明裸盖菇素可以有效治疗重性抑郁障碍。但目前该方面研究偏少，未来还需更多的研究去证实。

研究表明抑郁症患者在接受裸盖菇素治疗后执行功能、社交技能会明显增强，抑郁情绪得到显著改善，联合心理治疗可能会进一步提升这种效果[23]。因为该药物会放大用药时的情感状态，所以在未来应用裸盖菇素之前，应该为受试者提供较为舒适的环境以达到更好的治疗效果[24]。

4 裸盖菇素治疗难治性抑郁症

4.1 裸盖菇素对抑郁症状的改善2016年CARHARTHARRIS等[4]进行一项临床试验来探究裸盖菇素辅以心理治疗对TRD患者的疗效，该研究选择12例中重度的TRD患者，分别给予两种剂量（10 mg和25 mg）的裸盖菇素，两次给药间隔7 d，在每次治疗之前、期间和之后提供非指导性的支持性心理治疗，通过抑郁症状快速量表（quick inventory of depressive symptoms，QIDS）、贝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）评估抑郁症状，定义BDI量表评分下降超过50%为有临床反应，＜9分为完全缓解。结果显示给予25 mg裸盖菇素1周和3个月时所有患者QIDS抑郁评分均显著下降。25 mg裸盖菇素给药后1周，8例患者（67%）完全缓解，在3个月随访中，7例患者（58%）有临床反应，其中 5例（42%）仍处于完全缓解。2017年，CARHART-HARRIS等[25]的另一项临床试验纳入19例重度TRD患者，使用相同的研究方法，结果表明患者QIDS、BDI得分在治疗后1周、3个月、6个月都显著下降。这两项研究提示裸盖菇素联合心理治疗可能对TRD患者具有一定的治疗作用，而且其抗抑郁作用起效快，患者远期预后较好。但上述研究缺乏安慰剂对照，且用药模式均为裸盖菇素联合心理治疗，无法明确裸盖菇素的单独作用效果，还有待未来进行多中心、大样本的研究证实其具体疗效。

4.2 裸盖菇素对认知障碍的改善LYONS等[26]首次利用客观的测量工具来测试裸盖菇素对TRD认知偏差的作用，该研究对15例TRD患者分两次给药，剂量分别为10 mg和25 mg，两种剂量给药时间间隔1周，在治疗前、治疗期间、治疗后均给予心理治疗，对照组是未实施任何治疗措施的健康受试者，使用未来生活事件预测任务评估患者认知偏差的变化，基线时患者组相较于对照组对未来的预测更消极，在应用裸盖菇素联合心理治疗1周后，患者的悲观情绪、抑郁症状得到显著改善，对未来事件预测的准确程度更贴近对照组。

一项研究[27]让17例TRD患者在心理支持下先后服用两次裸盖菇素，分别为 10 mg、25 mg，两次给药间隔1周，在基线时和第二次给药1周后完成动态情绪面孔识别任务，16名健康对照在同一时间段内完成情绪面孔识别任务，但没有服用裸盖菇素。该研究发现在基线时与对照组相比，患者组的情绪面孔识别能力受损，而在接受裸盖菇素治疗后，这种缺陷获得明显改善。

上述研究提示裸盖菇素可能会改善TRD患者的部分认知功能。但两项研究设计的认知测试均过于单一，未设置其他的认知任务，无法明确整体认知功能的变化，未来研究应当弥补这方面的缺陷。

5 裸盖菇素治疗晚期癌症焦虑、抑郁症状

ROSS等[6]进行了一项随机、对照、双盲、交叉试验，将29例癌症合并抑郁、焦虑的患者 （18例患者患有晚期癌症，10例患者为癌症的I期或II期）随机分为裸盖菇素组（0.3 mg/kg）及烟酸组（250 mg），两组在给药前、给药过程中、给药后均给予非指导性的支持性心理治疗，7周后裸盖菇素组与烟酸组进行交叉，通过医院焦虑抑郁量表的焦虑分量表（hospital anxiety and depression scale-anxiety，HADS-A）和抑郁分量表 （hospital anxiety and depression scale-depression，HADS-D）、BDI量表、状态焦虑量表（state-trait anxiety inventory-state，STAI-S） 和特质焦虑量表 （state-trait anxiety inventory-trait，STAI-T） 评估症状变化，结果显示裸盖菇素组在给药后各量表评分均显著低于对照组，并一直持续到7周交叉之前。烟酸组在交叉前各量表评分没有显著减少，在给予裸盖菇素后其中5个量表评分显著降低。在后续6.5个月的随访中，60%～80%患者仍然有显著的临床反应（定义为与给药前基线相比评分下降50%）。研究期间未出现严重医学不良事件，没有患者对裸盖菇素成瘾。

GRIFFITHS等[5]进行了另一项类似的研究，该研究较上述研究不同之处在于使用不同剂量的裸盖菇素作为对照，且纳入的样本量更大，将51例晚期癌症后焦虑、抑郁的患者随机分为低剂量组（n=25）、高剂量组（n=26），低剂量组给予裸盖菇素1 mg/70 kg，高剂量组给予裸盖菇素22 mg/70 kg，给予类似的心理治疗，5周后两组进行交叉，症状通过GRID-HAMD量表及汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）来评估，分数低于基线50%定义为有临床意义的反应，症状缓解定义为评分＜7分，研究结果表明在治疗5周时，高剂量组相对于低剂量组抑郁和焦虑症状减轻更为显著。随访6个月时，两组患者抑郁和焦虑总临床反应率分别为78%和83%，总症状缓解率分别为65%和57%，治疗期间并未出现严重不良反应。两项meta分析也证实裸盖菇素联合心理治疗可以显著减轻癌症患者的焦虑、抑郁症状[28-29]。

上述研究表明裸盖菇素可能对晚期癌症患者的焦虑、抑郁症状具有一定治疗作用，可以有效提高患者临终前的生活质量。并且裸盖菇素对躯体疾病的安全性尚可，用药期间未产生严重不良反应。

6 裸盖菇素的安全性

研究证实裸盖菇素的毒性很低，致死剂量约为有效治疗剂量的1000倍，而且目前在人类及动物中并未发现明显的躯体依赖性，长期用药者停药一段时间后也没有发现明显的戒断反应，但长期使用可能会产生耐受[8]。2015年，欧盟专家组将包括安非他命、氯胺酮、大麻等在内的20种易滥用药物进行危害性分类及排序，裸盖菇素排在最后一位[30]。裸盖菇素在用药期间常出现的副作用包括短暂头痛、焦虑、恶心呕吐、精神病样症状，以及血压、心率无临床意义的升高等[4-6,22,25]。绝大多数的不良反应为轻度，具有自限性且不需要特殊治疗，用药期间并未出现严重的不良反应。所以裸盖菇素相对于其他致幻剂的优势在于它具有较低的毒性和成瘾性，不会引起严重的医学不良事件，但目前国内尚未开展相关临床试验，其作为致幻剂独特的主观效果仍不排除有滥用的可能性，未来研究和应用须在医务人员的严格监督下进行。

7 总结与展望

目前研究的局限性主要在于：①当前研究的用药模式均是裸盖菇素联合心理治疗，裸盖菇素的单独作用效果未知，未来研究应进一步探究；②目前研究大多缺乏安慰剂对照，可能是因为裸盖菇素作为致幻剂其主观效应强，形成对照过于困难，未来研究可尝试使用相同迷幻作用的药物或者低剂量裸盖菇素形成对照；③目前研究大多集中于对中重度、难治性抑郁症的治疗，对轻度抑郁症的效果未知，未来可加以探究。裸盖菇素治疗抑郁症的优点在于：①药物起效快且作用持久，单次给药之后可以迅速有效地减轻抑郁症状；②成瘾性相对其他致幻剂较低；③目前的研究显示其副作用较小。总之，裸盖菇素作为新型抗抑郁药为中重度及难治性抑郁症患者提供了新的希望，但是其作为致幻剂要应用到临床仍存在较大的阻碍，未来还需大量科学研究明确其安全性、可行性和有效性。