针灸对阿尔茨海默病及小胶质细胞的作用研究*

张 淼，张思琪，马 帅，王天娇，秦鸿宇，范程欣，于志国△

(1.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)，又称为老年痴呆，隶属于中医学的呆病或痴呆范畴，被归为神经系统疾病或神经退行性疾病，是老年人口中痴呆症的主要病因，全世界约有2 400万人受到影响[1]。AD的主要临床特征为严重的认知缺陷，其中包括记忆丧失和语言障碍，严重者日常生活不能自理，给个人、家庭甚至社会带来沉重的负担[2]。目前，AD的病因病机研究尚不完善，多认为本病以本虚标实、虚实夹杂为主，其中以肾虚为本，另有心脾两虚与心肝阴虚等。实证主要为气滞血瘀、痰浊蒙蔽清窍。1992年提出的淀粉样蛋白假说，称导致AD痴呆的主要病因是脑中β-淀粉样蛋白(Aβ)的形成，最终形成细胞外淀粉样斑块沉积[3]。也有人认为是高磷酸化tau蛋白的神经原纤维缠结所致[4]。近些年，多项研究发现炎症或许是导致AD神经变性的关键因素。并且大量的证据证实小胶质细胞(Microglia,MG)的活化，在诱导炎症信号传导途径中起着重要作用[5]。另有研究显示，针灸不仅能缓解阿尔茨海默病临床症状[6-7]，而且能调节小胶质细胞活化程度[8]，尤其对小胶质细胞异常激活而引起的阿尔茨海默病亦能产生较好的调节与保护作用[9]。因此，本研究从小胶质细胞角度探讨针灸防治AD。

1 阿尔茨海默病与小胶质细胞的联系

阿尔茨海默病是导致痴呆的主要原因，据统计有高达80%的痴呆症病例是AD所致。随着国内外专家学者近些年的多次临床试验，Aβ沉积学说是否是阿尔茨海默病发病最关键的机制遭到诸多质疑[10-11]。

小胶质细胞是中枢神经系统中的固有免疫细胞，是重要的感知危险信号的免疫细胞，是炎症进展过程中主要的效应器，功能与巨噬细胞相类似，具有吞噬与防御作用，越来越多的证据表明，小胶质细胞激活对于神经产生，血管生成和突触重塑也至关重要，可促进脑缺血后的功能恢复[12-13]。中枢神经系统在发育过程中更需要神经元的参与，因此在此阶段神经元的数量要多于发育成熟后时期[14]。小胶质细胞在中枢神经系统发育阶段的作用就显得格外重要，它能通过吞噬凋亡的神经元，来清除神经碎片垃圾。除此之外，MG也可以加速清除神经元前体细胞，进而维持大脑发育[15]。另有研究显示，Aβ沉积的减少证实小胶质细胞作用的结果，当沉积发生作用时，MG会向病灶处逐渐迁移，发挥巨噬细胞吞噬作用。

Marjoleinr等提出小胶质细胞具有促炎性和抗炎性即M1型与M2型[16]。小胶质细胞M1型的主要功能是抑制中枢神经系统的促炎介质释放，当被过度激活时，会生成如IL-1、IL-6和IL-12加重AD的损伤，而M2可促进抗炎细胞因子的释放以及促进组织的再生和修复[17]。阿尔茨海默病病程的进展必然伴随着Aβ沉积增多，小胶质细胞受到异常刺激则出现炎性反应加强，抗炎效果减弱，造成神经慢性炎性反应。小胶质细胞分泌的IL-1β可加剧Aβ沉积，IL-6可加快小胶质细胞生成，促使IL-1β对神经元的损害加重[18]。

由此可见，MG的过度激活会造成阿尔茨海默病患者认知功能障碍进一步加重，调控小胶质细胞的活性程度是治疗阿尔茨海默病的重中之重。

2 针灸防治阿尔茨海默病

针灸对防治AD疗效可观[19-23]，通过调畅气机，疏通经络，缓解患者认知功能障碍，提高日常生活能力，从而达到治疗作用。并有一些研究证明，针灸可以增强AD患者海马区之间的功能连接性[24]，激活某些认知相关区域[25]，改善患者症状。

阿尔茨海默病是由于年老体衰致三焦气化失司，气血津液亏虚，痰浊瘀毒内生，阴阳失衡，进而清阳不升、浊阴不降和神失所养，发为痴呆。故Jia YJ[26]等选取膻中、中脘、气海、足三里、外关及血海为主穴，以达“益气调血、扶本培元”。膻中调节上焦气机，通行气血，中脘、足三里疏利中焦之气，运化痰浊，气海通调下焦之气，培补元气。另根据患者的症状和舌苔脉象，选择太冲、悬钟、丰隆、膈俞、内庭、天枢及关元为辅助穴位，每周治疗3次，共12周，与对照组服用盐酸多奈哌齐相比，治疗组的CIBIC-Plus得分明显降低，远低于对照组。梁廷营[27]认为AD主要病位在脑，与脾和肾有紧密联系，系瘀血与痰浊所致。百会与四神聪能醒脑开窍、化生阳气；悬钟、太溪、大钟及足三里可以填精益髓。故选取主穴为百会、足三里、四神聪、悬钟、太溪及大钟。依据个体体征选取膈俞、气海、三阴交与肝俞加减，1次/d，两周为1个疗程，与服用吡拉西坦片对照组相比，治疗有效率可达94.6%。李全等[28]认为针灸可以调经养气，疏通头面部气血，进而改善头面诸症。故选取郭义教授总结出的“孔雀开屏”特色针刺组方，即选取风府、双侧的风池、完骨、天柱、翳风和中脘穴，与对照组百会、四神聪、印堂、神庭、双侧太溪和悬钟相比，对照组总有效率为72.4%，治疗组总有效率可达82.1%，且治疗组ADAS-cog及ADL评分优于对照组，治疗组患者平均血流速度也高于对照组。督脉“上至风府,入属于脑”与脑部功能活动联系密切，为阳脉之海。夏昆鹏等[29]认为督脉是临床治疗痴呆病的首选经脉，故选取百会与风府穴，每日治疗1次,共治疗8周，对照组与治疗组治疗后的MMSE评分均高于治疗前,且治疗组MMSE评分优于对照组，治疗组治疗后的ADL的评分也明显低于对照组。

灸法治疗AD的治则为虚则补之，在助阳化气、填精益髓和调神醒脑方面有特殊疗效。杨雪艳等[30]发现灸法可通过增强海马区BDNF及其受体Trk的表达，起到濡养神经元和保护脑细胞的作用，从而改善患者的认知功能。百会、大椎、至阳和命门穴为督脉上的穴位，大椎为手足三阳经和督脉的交会穴，背为阳，督脉于后背正中走行，可调整一身阳气，阳气的正常推动是脑部功能活动的前提。苏全德等[31]选取AD患者对照组与治疗组各30例，对照组睡前口服盐酸多奈哌齐，治疗组在对照组基础上选取百会、大椎、至阳和命门4个穴位行温和灸法，1次/d，10次为1个疗程，3个月后发现治疗组总有效率可达93.3%，且治疗组MMSE评分明显优于对照组。艾灸足三里可培补元气、扶正祛邪。唐云华等[32]治疗组选用艾灸双侧足三里穴，加之盐酸多奈哌齐联合醒神返聪汤，治疗有效率达可83.7%。

3 针灸对阿尔茨海默病小胶质细胞的调节作用

小胶质细胞是由西班牙神经学家Pío del Río Hortega大约在1个世纪前所命名。在大鼠的大脑中，小胶质细胞来源于卵黄囊，于早期胚胎阶段迁移到大脑中。在生理条件下，小胶质细胞在胚胎发育过程中不断增殖，并不断自我更新[33]。神经退行性疾病常表现细胞内外蛋白质的聚集和积聚，这些蛋白质与中枢神经系统疾病的神经元丢失有关。神经胶质细胞的增殖和活化是一个复杂的过程，控制小胶质细胞的反应具有调节疾病状态的意义。

Prinz M[34]表示小胶质细胞的活化程度是阿尔茨海默病症状程度与记忆功能状态的关键因素。在各种神经退行性疾病中的病变周围都发现了激活的小胶质细胞。激活后的小胶质细胞会向不同亚型极化，分为“经典激活”“替代激活”两种途径，前者形成M1型，后者形成M2型，二者对维持神经功能正常活动具有重要作用。老年期的M1型增加与M2型减少会加剧炎性反应及中枢调节失控。谢露霜等[35]取AD模型大鼠40只，生理盐水组选用0.9%氯化钠溶液注射海马,治疗组选择电针治疗百会穴，每天1次,每次30 min,6 d为1个疗程,共治疗3个疗程，结果显示治疗组较生理盐水组Aβ斑块沉积明显减少，实验大鼠海马区的M1型小胶质细胞数量显著减少,M2型小胶质细胞数量显著增加。另有研究显示，电针针刺百会与印堂穴，加之点刺人中穴可以调节小胶质细胞向M1型活化趋势，减少HMGB1、TNF-α释放，提高小胶质细胞对Aβ的吞噬能力，进而改善阿尔茨海默病患者认知功能[36-37]。肿瘤坏死因子-α过度释放可损伤神经元，“通督启神”法系脑、神和督脉相互联系，以“通督”“启神”为方法与目的，治疗与“脑”有关的神经系统疾病。邵千枫等[38]发现“通督启神”法电针能降低AD模型小鼠额叶TNF-α的含量，且Iba-1的表达也有所降低。曹瑾[39]表示AD进程中伴随着神经炎性反应和小胶质细胞的过度激活，通过采用“通督启神”针法降低了细胞炎性因子，抑制了小胶质细胞的活化程度，从而减少了炎性物质的生成与释放，可证实干预方法对AD中的小胶质细胞有治疗效果。Li YJ等[40]发现针灸疗法可以抑制AD动物模型大脑中促炎因子的表达，例如IL-1 beta和NTF-alpha，且小胶质细胞中的TREM2参与了这些促炎因子的调节，治疗方法选用百会、印堂平刺，发现小鼠海马中的TREM2浓度高于AD组小鼠。

4 展望

全球老龄化加速，AD已经是位居老年人口死亡因素中位居第三的重要原因，临床用药多是针对疾病单一方面进行干预治疗，其不良反应明显，价格昂贵，家庭负担沉重。AD的临床和病理学特征的研究已有近120年的历史，但仍然没有有效的方法可以改变或逆转该疾病[41]。针灸疗法是一种中医治疗方法，经过多年临床试验，具有副作用小、治疗多角度和多层面的优势。在保护神经元、释放神经递质方面有显著疗效，在世界许多国家和地区得到广泛认可和使用。目前，针灸疗法应用于改善各种中枢神经系统退行性疾病，如痴呆[42-43]、中风[44]、帕金森氏病[45-48]和脊髓损伤[49-50]等。AD经临床研究发现，该疗法安全性高，可有效改善认知功能障碍[51]。

综上所述,针灸、阿尔茨海默病与小胶质细胞三者之间的联系极为密切。小胶质细胞的活化程度是导致阿尔茨海默病的重要机制之一，因此弄清楚AD与小胶质细胞的关系以及针灸如何作用于小胶质细胞对于AD极为重要。既往研究多围绕Aβ和tau蛋白上，近些年越来越多研究人员发现小胶质细胞不仅仅是外围的观众，更是疾病的主要参与者。针灸对AD与MG有明显的调节和治疗效果，但是目前还缺乏国际认可的公认说法，仍需要科学研究创新，从蛋白与微生物角度检测理论的可信度。靶向治疗是针对MG特殊功能的疗法，针对性治疗才能收获更大效应，为针灸防治阿尔茨海默病开发出新的方向与道路。