基于肠道菌群从脾肾论治多囊卵巢综合征

赵文慧 刘静君

肠道菌群是寄居于肠道的微生物群体，其种类繁多、结构复杂、功能重要，作为人体内环境因素与人类健康密不可分。肠道中的微生物以厚壁菌门和拟杆菌门为主，占90%以上，其次是放线菌门、变形菌门以及梭杆菌门等，根据与宿主的作用关系可将其分为3类: 有益菌、有害菌和中性菌。有益菌包括双歧杆菌、乳酸杆菌，可抑制有害微生物，增强免疫力，促进吸收，合成维生素，抑制肿瘤，减少感染并缓解过敏反应。有害菌包括致病性大肠杆菌、沙门氏菌等，可产生毒素，增加癌症的发生率并诱发感染。中性菌为条件致病菌包括肠杆菌、拟杆菌等[1]。正常情况下，菌群在一定范围内保持动态平衡，调节机体正常运行。一旦肠道微生物受到内外环境因素的影响，菌群种类、数量及比例发生改变，稳态被破坏，则导致人体消化功能紊乱，出现腹泻、便秘、腹胀、腹痛等胃肠道症状，进而导致肥胖、胰岛素抵抗、高血压等多种疾病。

1 多囊卵巢综合征中肠道菌群变化及可能致病机制

1.1 PCOS患者的肠道菌群多囊卵巢综合征是临床常见的内分泌代谢性疾病，早期影响主要表现为月经失调、闭经、多毛、痤疮、不孕，以代谢异常为核心伴发的肥胖、糖耐量受损、2型糖尿病、子宫内膜癌等长期并发症可出现于青春期及青春期后的各年龄段[2],故引起广泛重视。近年研究发现，肠道菌群参与代谢性疾病的发生，与PCOS关系密切[3]。PCOS患者的肠道微生物群明显失衡，其体内缺乏有益微生物普氏杆菌和双歧杆菌，富含条件致病菌及有害菌[4]，舒新红等[5]发现PCOS患者肠道菌群紊乱，且肥胖型PCOS组肠杆菌菌落数高于非肥胖型PCOS，乳杆菌、双歧杆菌菌落数及B/E值低于非肥胖型PCOS，肥胖可能引起或加重肠道菌群紊乱。在一项动物实验中同样发现，与健康大鼠相比， PCOS模型大鼠肠道拟杆菌门丰度减少,厚壁杆菌门丰度增加； Allpprevotella、拟杆菌属、副拟杆菌属、普氏菌属、瘤胃菌科等益生菌丰度减少,而梭菌属、Parasutterella、红蝽菌科等有害菌群丰度增加[6]。

1.2 肠道菌群参与PCOS发生的可能机制肠道菌群失调导致PCOS的机制假说主要有以下3种:① 肠道菌群失衡可导致肠道屏障受损，致使肠道中革兰氏阴性细菌产生的脂多糖加速进入血液循环，引起肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎性因子的释放，从而导致全身慢性炎症反应，影响胰岛素敏感性并导致胰岛素抵抗[1]。②通过影响胆汁酸的代谢，影响FXR受体活性，影响糖脂代谢进而导致胰岛素抵抗[7]。此外，胆汁酸可诱导白介素-22(Interleukin-22, IL-22)分泌，通过“胆汁酸-白介素-22轴”信号通路介导多囊卵巢综合征的发生[8]。③短链脂肪酸(SCFAs)是自身肠道菌群和肠上皮细胞(IECs)的重要能量来源，肠道菌群紊乱可能导致 SCFAs 产生减少，抑制G蛋白偶联受体(GPR)(主要是GPR41和GPR43)激活，导致炎性因子增多，影响胰岛素敏感性[9]，导致异常的卵泡发育和高水平的雄激素。

2 肠道菌群与中医“脾肾”相关性

肠道菌群的稳态对人体健康有重要作用，其与宿主、环境构成了一个动态平衡统一体，当肠道菌群的数量、种类发生改变，不仅会引起肠道微生态的失衡，还会产生相应的外在病理表现甚至产生疾病。脏象学说与肠道菌群平衡有着密切的联系。脾肾为先后天之本，与肠道菌群有密切相关性。

2.1 肾虚与肠道菌群失调中医学认为，肾主水司开阖，调节水液代谢平衡；肠主津液，泌别清浊与传化糟粕。肾阳不足，肠道虚寒，水与糟粕俱下，出现腹痛、腹胀、泄泻等症状。丁维俊等[10]通过对比研究家族性肾阳虚患者与正常人的肠道菌群，发现肾阳虚患者双歧杆菌与乳酸杆菌等益生菌显著下降，肠球菌、大肠杆菌等肠道需氧菌异常增加，且需氧菌与厌氧菌比值高于正常人，提示肾阳虚患者存在明显菌群失调，其肠道正邪盛衰的相对平衡偏向于邪盛一方。因此，调整肾阴阳平衡有助于调节菌群失调，减少内毒素的生成。

2.2 脾虚与肠道菌群失调脾为后天之本，气血生化之源。“脾主运化”是其生理功能的概括，如《素问》云:“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精……揆度以为常也。”现代微生态学研究表明，肠道正常菌群参与机体营养物质的代谢和吸收[11]，与脾腐熟运化水谷，灌溉营养四方生理功能相通。而肠道菌群紊乱出现的腹泻、便秘、腹胀、腹痛、消化不良等症状，与脾虚运化失常导致的纳差、便溏、便秘、乏力等临床表现一致，二者的病理产物亦相同。董开忠等[12]利用抗生素诱导的肠道菌群失调小鼠造模5 d后，发现大部分小鼠出现腹泻、灵活性下降等症状，且益生菌(双歧杆菌、乳酸杆菌)显著减少,内毒素明显升高，而参苓白术散可促进益生菌的增殖，通过改善肠道微生物的结构，降低内毒素的产生而抑制炎症反应。可见，中医“脾”在维持正常肠道菌群平衡方面有着重要的作用，可通过健运脾胃来恢复肠道菌群平衡。

3 脾肾亏虚，痰湿阻滞是PCOS关键病机

中医妇科学并无多囊卵巢综合征的病名，根据其临床表现多将其纳入“月经后期”“闭经”“不孕”的范畴，本病的发病与肾、脾、肝三脏关系密切, 尤以肾、脾为主。《圣济总录》曰“妇人无子,由于冲任不足,肾气虚弱故也”。肾虚精亏血少，冲任血海空虚，则月事不能以时下；肾中蕴藏元阴元阳，卵子的发育成熟与肾精的充盛、肾阴阳的协调密切相关。肾精不充,卵子缺乏物质基础难以成熟，肾阳亏虚既不能辅助肾阴的化生和滋长，也使排卵缺乏原动力，出现排卵障碍，从而导致月经失调、不孕等。《傅青主女科·种子》云: “妇人有身体肥胖,痰涎甚多,不能受孕者”。脾在月经产生的过程中发挥重要的作用。或脾失健运,气血生化乏源，胞宫失养，无血可下而致经闭；或肾阳衰微，致脾阳不振，水液输布失常，聚湿成痰，壅塞气机，痰湿阻滞冲任胞宫，而发为本病。总结其病机以脾肾亏虚为本，痰湿阻滞为标，临床常见肾虚痰阻证，多表现为肥胖、便溏、腹胀、纳呆、乏力等症状，这些症状往往与西医的胃肠道疾病的表现相类似，调查研究表明，PCOS患者肠易激综合征的患病率更高。因此，从脾肾论治，从整体调节脏腑功能，进而恢复脾之运化功能，恢复肠道菌群平衡，对治疗PCOS具有重要意义。

4 基于肠道菌群新靶点从脾肾论治PCOS

“正气于内, 邪不可干”，肠道微生态的动态平衡状态就如中医所言“正气”，调节肠道菌群的平衡可能是中医调摄阴阳、扶正祛邪理论的生物学基础[13]。脾肾亏虚，痰湿阻滞是PCOS的关键病机，针对其病机特点，从脾肾论治，通过补肾健脾扶正，化痰祛湿祛邪，调节肠道菌群紊乱，减少内毒素产生，降低慢性炎症反应，从而调节机体代谢，对PCOS有一定的积极作用。

现代研究发现补肾健脾类中药，一般具有抑制炎症、调节免疫、减轻氧化应激损伤等功效[14-16]，且能调节肠上皮细胞糖蛋白的表达，对肠黏膜屏障起到保护作用[17]，中药单体及提取物小檗碱、多糖类、皂苷类等多种生物活性成分能有效增加有益菌数量，减少有害菌。山萸肉滋补肝肾，归肝、肾经，张秋生[18]研究发现，山茱萸4种不同组分(醇提取物、环烯醚萜苷、皂苷、鞣质)均可调节肠道菌群的丰富度和多样性，增加短链脂肪酸的含量以及脂肪组织中GRP43的表达，抑制炎症因子产生，对胰岛素抵抗和高脂血症症状有改善作用。牛膝归肝肾经，补益肝肾，牛膝多糖能促进双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌属增殖，抑制有害菌生长，改善肠道微生态结构[19]。党参、黄芪、白术等为益气健脾良药，富含多糖，对肠道菌群有积极的调节作用，能增加肠道菌群多样性和丰富度，扶植有益菌生长[20-23]。黄芪多糖亦可通过对肠道黏膜的有益作用调节肠道微环境，减轻炎症反应[24]。

此外，本病病程较长，本虚标实，虚实夹杂，治疗时要标本兼顾，攻补兼施。痰、湿等是脾肾亏虚的病理产物，同时也是加重脾虚程度的致病因素。运用健脾燥湿类中药可以更好地祛除致病菌，增加有益菌，从而发挥治疗PCOS的作用。黄连素(又称盐酸小檗碱)是由黄连、黄柏等植物中提取的异喹啉类生物碱[25]，黄连、黄柏性苦寒，可除脾胃湿热，缓解痰湿病理状态[26]，能有效改善痰湿型PCOS模型大鼠糖脂代谢异常, 调控血清甾体激素水平, 起到治疗PCOS生殖障碍与代系异常的作用[27]，且能降低PCOS患者进展为子宫内膜癌的风险[28]。研究发现黄连素可改善肠道菌群多样性，增加双歧杆菌、乳酸杆菌的数量[29]、促进肠道短链脂肪酸和胆汁酸产生而降低内毒素及全身炎症[30],对调节炎症反应及脂质代谢具有显著疗效。

5 总结与思考

近年来，医学研究者逐步认识到肠道菌群在PCOS发展过程中的作用，中医药多靶点、多环节的独特治疗特点对肠道微生态整体的调节作用越来越突出。从脾肾论治，运用补肾健脾类中药可有效改善肠道菌群紊乱，能促进益生菌增殖，祛除有害菌属，减少内毒素产生，维持菌群的动态平衡，调节机体代谢，进而治疗PCOS。因此以调整肠道菌群为基点，从脾肾论治PCOS，进一步寻找有效的中医药作用机制，将为开发中医药背景的肠道菌群靶向治疗开辟新天地。